У неуязвимого онкогена впервые нашли ахиллесову пяту

Иллюстрация демонстрирует процесс связывания созданного группой Шоката химического соединения с сайтом на поверхности K-Ras
21 ноября 2013 года, 18:15
Комментировать

Исследователям из Howard Hughes Medical Institute (HHMI) при Калифорнийском университете (Сан-Франциско) впервые удалось сделать то, что не удавалось ученым мира последние 30 лет: выявить химическое соединение - ингибитор мутантного онкогена K-Ras, наиболее задействованного в злокачественных процессах у человека и  имеющего в научных кругах репутацию неуязвимого для фармакотерапии. Работа опубликована 20 ноября в журнале Nature.

Ras представляют собой семейство белков, так называемых малых ГТФаз, и кодирующих их генов. Ras являются мембраносвязанными белками, осуществляющими передачу сигналов между клетками и играющими центральную роль в регуляции клеточной пролиферации. Мутации приводят к постоянной активации Ras, неконтролируемому клеточному делению, опухолевому росту и метастазированию. Соматические мутации в открытом около 30 лет тому назад одном из генов семейства Ras, K-Ras, связаны примерно с 30 процентами злокачественных новообразований у человека, включая 90 процентов случаев рака поджелудочной железы, 40 процентов случаев рака толстого кишечника, 20 процентов случаев немелкоклеточного рака легкого. Связанные с мутацией в гене K-Ras онкологические заболевания имеют, как правило, агрессивное течение и плохо поддаются стандартным методам терапии.

До сих пор у ученых не получалось найти ахиллесову пяту мутантного белка K-Ras, позволяющую подавить его активность, ввиду невозможности выявить аллостерические регуляторные центры белка - участки связывания ингибиторов. Группе под руководством Кевана Шоката (Kevan M. Shokat) удалось сделать это благодаря тому, что объектом исследования была выбрана мутантная вариация K-Ras, в которой произошла замена аминокислоты глицин на аминокислоту цистеин в 12-й позиции (G12C). Ранее исследователи пытались работать с другими мутантными версиями K-Ras, что не приносило результата. Мутация G12C - наиболее частая у K-Ras, она ответственна за семь процентов случаев рака легких.

В течение трех лет группа Шоката протестировала более 500 низкомолекулярных химический соединений на предмет способности ковалентно связываться со свободным цистеином в G12CK-Ras. В итоге был найден потенциальный ингибитор, который, как было установлено, связывается с ранее неизвестным аллостерическим сайтом на поверхности белка в районе цистеиновой группы.

При этом наиболее важным аспектом сделанного открытия, на которое ушло в общей сложности шесть лет, подчеркнул Шокат, является то обстоятельство, что найденная молекула блокирует активность только мутантного, а не нормального белка K-Ras, благодаря нарушению присущего лишь ему биохимического механизма.

Следующим шагом группы Шоката, как указывается в пресс-релизе HHMI, станет оптимизация выявленного ими химического соединения с тем, чтобы протестировать его действие на раковых клетках с мутацией G12C. Шокат и его коллеги уже основали биотехнологическую компанию Araxes Pharma, которая в партнерстве с Janssen Biotech - подразделением Johnson & Johnson, будет заниматься подготовкой ингибитора K-Ras к клиническому использованию.

Поделиться

Комментарии (5)

  • 22.11.2013 09:54

    алекс

    ну американцы такие тупыыыеее.............

  • 22.11.2013 10:29

    None

    Надо посмотреть, но если так, то это шаг вперёд.

  • 22.11.2013 15:12

    мимо_крокодил

    2алекс. Вы таки будете смеяться, но с вероятностью, стремящейся к 100%, всю работу выполнили выпускники биофаков и химфаков российских, украинских и/или китайских ВУЗов. Суть работы подобных лабораторий - многолетная кропотливая подборка конкретного соединения и сотен известных. Т.е. это не прорыв, это не изобретение, тут нет места возгласам "Эврика". Это создание препаратов для т.н. "таргетной" терапии, принципы и методы которого были известны и доступны еще 30-40 лет назад, в т.ч. в СССР. Но это дорого, долго и полученный препарат будет очень дорогим. Обворовавшие весь мир англосаксы и ко готовы платить из наших денег от 10 тыс у.е. за дозу. Поэтому им разрабатывают лекарства, для чего нанимают наших специалистов, 2-3 раза в год проводя рейды по вузам и собирая лучшую молодежь. Вопрос - почему молодежь не остается делать эти лекарства здесь? Потому что наши пенсионеры готовы получить их бесплатно... Такие дела.

  • 22.11.2013 20:56

    А вы, г-н крокодил, статейку-то посмотрите, перед тем как вероятностями разбрасываться. Авторы: Jonathan M. Ostrem,
    Ulf Peters, Martin L. Sos, James A. Wells & Kevan M. Shokat.

  • 22.11.2013 23:52

    мимо_крокодил, вы ошибаетесь. Дело не в том, что наши пенсионеры готовы получить лекарства бесплатно. Большой Фарме (ведущим мировым фармпроизводителям) российская фармпромышленность не нужна в принципе, и отечественные высокоэффективные менеджеры давно продали интересы Родины - для них (менеджеров) лекарства купят, а простой народ может подыхать.

Прогноз дал директор программы ВОЗ по чрезвычайным ситуациям Майкл Райан
Советы старшего научного сотрудника химфакультета Кембриджского университета Ульяны Баштановой
Разбираем версии происхождения нового коронавируса, существующие на данный момент.
Попытаемся максимально просто разобраться в этой теме, а заодно поговорить и про профилактику