Антицитокиновая терапия псориаза

  • Врачи
  • Лечение

Современные средства и методы общего лечения больных псориазом включают фотохимиотерапию (ФХТ, ПУВА-терапию), метотрексат, циклоспорин А, ароматические ретиноиды, кортикостероиды.

Ни при каком другом заболевании, кроме псориаза, не было введено в медицинскую практику такого количества разнообразных средств и методов лечения. Были испробованы препараты ртути и фосфора, йода и мышьяка, серы и дегтя, салициловой и карболовой кислоты, лакто- и гемотерапия, инсулин и антиаритмические средства.

Современные средства и методы общего лечения больных псориазом включают фотохимиотерапию (ФХТ, ПУВА-терапию), метотрексат, циклоспорин А, ароматические ретиноиды, кортикостероиды.

ПУВА-терапия

Первые сообщения о применении ФХТ при лечении больных псориазом появились в литературе в 1974—75 годах. Метод лечения заключается в том, что пациент принимает внутрь или втирает в очаг поражения фотосенсибилизирующий препарат (8-метоксипсорален, метоксален), а через 2—2,5 часа подвергается длинноволновому ультрафиолетовому облучению. Для достижения клинического эффекта необходимо провести от 10 до 30 процедур 2—4 раза в неделю.

Высокая эффективность ПУВА-терапии (72,7—99 %) сделала этот метод лечения одним из наиболее популярных во всем мире. Однако ФХТ не проводят больным моложе 5 и старше 60 лет, при нарушениях функции печени и почек, диабете и тяжелых эндокринопатиях, сердечно-сосудистой патологии, новообразованиях, туберкулезе, катаракте, глаукоме, беременности и лактации. К острым осложнениям ФХТ относятся слабость, сонливость, головная боль, головокружение, рвота, боль в эпигастрии, отеки ног, зуд различной степени интенсивности, эритема, фотодерматоз, гиперпигментация. Риск развития отдаленных, более серьезных осложнений ФХТ (рак кожи, катаракта) требует соблюдения необходимых мер предосторожности и врачебного контроля.

При тяжелых, распространенных, торпидно текущих формах псориаза в настоящее время применяют комбинированную терапию: ФХТ + цитостатики (кортикостероиды) или ФХТ + ароматические ретиноиды (RE-ПУВА-терапия). Назначение подобных комбинированных методов оправдывается лишь тяжестью псориатического процесса.

Цитостатики

Первое сообщение о лечении псориаза препаратом этой группы — аминоптерином — появилось в 1951 году. Самым эффективным цитостатиком в настоящее время остается метотрексат, который показан в случаях тяжелого течения псориаза (эритродермическом, артропатическом, пустулезном), при рефрактерности к другим методам лечения.

К противопоказаниям относятся : нарушение функции почек (24-часовой клиренс креатинина менее 77 мл/мин), заболевания печени в анамнезе, нарушение функции печени до начала лечения, анемия (гемоглобин ниже 10г/100 мл), лейкопения (лейкоциты менее 4 тыс/мм3), тромбоцитопения, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, алкоголизм, беременность, лактация, инфекционные заболевания (активный туберкулез, СПИД).

Как правило, метотрексат назначают 1 раз в неделю внутрь в дозе 10—20 мг на один прием или 2,5—7,5 мг на три приема через 12 ч в течение суток. Внутримышечно по 25 мг не более 6—7 инъекций. Реже — курсами по 2,5 мг 3 раза в день по 5—7 дней с перерывами 3—5 дней. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт химиотерапии антиметаболитами. Самолечение полностью исключено. Терапию проводят под контролем клинического и биохимического анализа крови и анализа мочи один раз в 10—15 дней. Положительная динамика высыпаний отмечается через 10—14 дней после начала лечения.

Показаниями к отмене являются: лейкопения (лейкоциты менее 4 тыс/мм3); снижение гематокрита на 10 % и более; тромбоцитопения; АСТ, АЛТ выше 60 ед/л; задержка бромсульфалеина более чем на 10 %; снижение клиренса креатинина; диарея; язвенный стоматит, эзофагит, гастрит, колит; отсутствие клинического эффекта через 8 недель лечения.

К недостаткам терапии относятся возможное извращение течения псориаза и его обострение через несколько недель после отмены препарата, иногда более тяжелое, чем предыдущее (феномен «рикошета»), а также побочные эффекты, связанные с токсико-аллергическим, цитостатическим и иммуносупрессивным действием метотрексата. Препарат несовместим с сульфаниламидами, салицилатами, антибиотиками пенициллинового ряда, ароматическими ретиноидами, антикоагулянтами.

Циклоспорин А

Способность циклоспорина А быстро и эффективно купировать обострение псориаза была случайно замечена в 1979 году. Как правило, циклоспорин А назначают в дозе 5—15 мг/кг в сутки для лечения тяжелых, распространенных, торпидно текущих форм псориаза.

Противопоказания включают нарушения функции печени, почек; беременность и лактацию; инфекционные заболевания. К осложнениям относятся: нефротоксичность и развитие вторичного иммунодефицитного состояния, приводящее к формированию как инфекционных осложнений (особенно вирусных), так и злокачественных опухолей (рак кожи, лимфома, саркома Капоши).

Ароматические ретиноиды

Первое сообщение об успешном применении синтетического производного витамина А — этретината — было сделано в 1975 году. Сейчас в мире для лечения псориаза применяется ацитретин. Ароматические ретиноиды показаны при псориатической эритродермии и пустулезном псориазе.

К противопоказаниям относятся: детородный возраст у женщин, беременность и лактация; нарушения функций печени и почек; гипервитаминоз А; гиперлипидемия. Ацитретин назначают обычно в дозе 25—75 мг в сутки (но не более 1 мг/кг внутрь в течение 8—10 недель).

Монотерапия ароматическими ретиноидами приводит к клиническому излечению у 12 % больных, к значительному улучшению — у 41 % и улучшению — у 47 % больных. К недостаткам ацитретина относится его токсичность, проявляющаяся синдромом гипервитаминоза А (хейлит, сухость слизистых оболочек и кожи, зуд, шелушение ладоней и подошв, выпадение волос, нарушение роста ногтей, блефароконъюктивит, расстройства темновой адаптации, боли в мышцах, суставах и костях, спинальный гиперостоз, кальцификация, остеопороз, носовые кровотечения). Суточная доза ацитретина, вызывающая осложнения, равна или выше 1 мг/кг в сутки, т. е. интервал между терапевтической и токсической дозами чрезвычайно мал. Серьезным осложнением лечения является тератогенный эффект, поэтому женщине, принимающей ацитретин, нельзя беременеть не только во время, но и в течение 2 лет после окончания лечения препаратом.

Терапевтический эффект ретиноидов в случае монотерапии сохраняется, как правило, в течение всего периода лечения. После отмены ацитретина рецидивы возникают довольно быстро, поэтому необходимо использовать ретиноиды в комбинации с другими методами лечения, фотохимиотерапией (Rе-ПУВА-терапия).

Кортикостероидные препараты

Кортикостероиды вошли в практику дерматологии в 1950 году. Основным показанием к их применению при псориазе являются крайне тяжелые эритодермические и артропатические формы, особенно с выраженным экссудативным компонентом.

К противопоказаниям относятся : тяжелая сердечно-сосудстая патология; тяжелый сахарный диабет; эрозивно-язвенная патология желудочно-кишечного тракта; недавно перенесенные операции; инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис и др.); психические заболевания; беременность, лактация; острые гнойные процессы.

Наиболее часто применяется преднизолон в дозе 30—80 мг в сутки внутрь (с учетом состояния и веса больного), причем 1/3—1/2 суточной дозы — в утренние приемы. Снижение дозы вначале возможно на 1/3, затем — очень медленно до поддерживающей дозы (5—10 мг) или полной отмены препарата. Кроме преднизолона, при псориазе назначают также преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон. Препараты пролонгированного действия метилпреднизолона и бетаметазона обычно применяют внутримышечно один раз в 1—4 недели; препараты триамциналона, как правило, для внутрисуставного введения при артропатическом псориазе. Лечение проводится под контролем артериального давления, ЭКГ, клинического и биохимического анализа крови, электролитного баланса, свертываемости крови, диуреза и массы тела больного.

Показаниями к отмене служит: эрозивно-язвенные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта; тяжелая сердечно-сосудистая патология; острый психоз; отсутствие клинического эффекта в течение 7—10 дней.

Побочные действия могут включать: симптомокомплекс Иценко-Кушинга (отеки гипокалиемия, гиперкалиемия, гипертония), ожирение, стероидный диабет, геморрагический панкреатит, остеопороз, эрозивно-язвенную патологию желудочно-кишечного тракта (в т. ч. обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки), гипертонию, тромбоз и тромбоэмболию, эйфорию, психомоторное возбуждение, психоз, нарушение кроветворения (лимфопения). Кортикостероиды значительно изменяют характер течения псориатического процесса, повышая его рефрактерность. Уменьшение дозы или отмена кортикостероидов быстро ведут к рецидивам заболевания, которые нередко бывают более тяжелыми и продолжительными, чем предыдущие (феномен «рикошета»), характеризуются устойчивостью к проводимой терапии, требуют применения более высоких доз кортикостероидов. Поэтому в ряде случаев больные с тяжелым рефрактерным распространенным псориазом прибегают к сочетанному применению преднизолона и метотрексата. Например, преднизолон внутрь в дозе 80 мг в сутки и метотрексат внутримышечно 25 мг один раз в неделю.

Таким образом, перечисленные эффективные средства и методы терапии псориаза не лишены серьезных недостатков, что ограничивает возможность их использования. Исследования этиологии и патогенеза псориаза для создания теоретически обоснованных, универсальных методов его лечения продолжаются.

Моноклональные антитела к ФНО-альфа в лечении псориаза

Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний человека — создание антицитокиновых препаратов (биологических модификаторов иммунного ответа, biologics response modifiers). К основным направлениям разработок в этой области относят создание моноклональных антител (мАТ) против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или провоспалительных цитокинов, рекомбинантных антивоспалительных цитокинов и естественных ингибиторов цитокинов (растворимых рецепторов и антагонистов рецепторов). Первые, широко внедренные в клиническую практику, мАТ к ФНО-альфа получили название инфликсимаб (Ремикейд, Schering-Plough). Препарат представляет собой химерные мАТ, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных мАТ к ФНО-альфа, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, занимающей 2/3 молекулы АТ и обеспечивающей ее эффекторные функции. Инфликсимаб связывается с ФНО-альфа с высокой специфичностью, афинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-альфа, подавляет биологическую активность свободного и мембран-ассоциированного ФНО-альфа, не взаимодействует с лимфотоксином (ФНО-альфа), лизирует (или индуцирует апоптоз) ФНО-продуцирующих клеток.
Эффективность Ремикейда продемонстрирована при ревматоидном артрите, болезни Крона, анкилозирующем спондилите, ювенильном идиопатическом артрите, болезни Стилла у взрослых, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, первичном синдроме Шегрена, вторичном амилоидозе. В общей сложности, по разным показаниям, в мире инфликсимаб использован для лечения около 1 млн больных.

Выраженный эффект инфликсимаба при аутоиммунной патологии, ассоциированной с Th1-типом иммунного ответа, послужил основанием для изучения препарата при других заболеваниях со сходным патогенезом, в частности при псориазе и псориатическом артрите.
В настоящее время в мире накоплен опыт применения мАТ к ФНО-альфа у тысячи больных псориазом Chaudhari и соавт. (2001). Первыми провели двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивалась эффективность инфликсимаба у 33 больных средне-тяжелым и тяжелым бляшечным псориазом. В случайном порядке пациентов распределяли на три группы: плацебо (n = 11), инфликсимаб 5 мг/кг (n = 11) и инфликсимаб 10 мг/кг (n = 11). Инфузии проводили исходно и через 2 и 6 недель. Результаты оценивали через 10 недель у всех больных, начавших лечение по двум критериям: общей оценки врача (PGA) и индексу PASI. В группе инфликсимаба 5 мг/кг на лечение ответили (хороший и прекрасный эффект по оценке врача) 9 (82 %) из 11 больных, в группе плацебо — 2 (10 %) из 11 (различие 64 %, 95 % доверительный интервал 20—89, р = 0,0089). В группе инфликсимаба 10 мг/кг на лечение ответили 10 (91 %) из 11 больных (различие с группой плацебо 73 %, 95 % доверительный интервал 30—94, р = 0,0019). Другим критерием в этом исследовании была динамика индекса PASI. Клинически значимым считают его снижение на 75 %, поэтому важным критерием эффективности лечения является не только среднее снижение индекса, но и процент больных, у которых он уменьшился на 75 % и более. Снижение PASI на 75 % наблюдалось у 9 (82 %) и 8 (73 %) больных, получавших инфликсимаб в дозах 5 и 10 мг/кг, и лишь 2 (18 %) больных группы плацебо. Средний индекс PASI в трех группах снизился с 22,1, 26,6 и 20,3 до 3,8, 5,9 и 17,5 соответственно (р < 0,0003). Различие между двумя группами больных, получавших активное лечение, и группой плацебо достигало статистической значимости через 2 недели (p < 0,003), а медиана времени до достижения ответа составила 4 недели в обеих группах больных, получавших инфликсимаб. Серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было, а переносимость инфликсимаба была хорошей.

В дальнейшем убедительные результаты, свидетельствующие о высокой эффективности инфликсимаба при псориазе, были получены в процессе международного, многоцентрового рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SPIRIT, результаты которого были представлены А. Gottlieb на 12 конгрессе Европейской Ассоциации дерматовенерологов (EADV, 2003). 249 пациентов были распределены на три группы: плацебо (n = 51), инфликсимаб 3 мг/кг (n = 99) и инфликсимаб 5 мг/кг (n = 99). В исследование включали пациентов старше 18 лет, страдающих бляшечным псориазом более 6 месяцев. Предшествующее системное лечение или ПУВА-терапия у них были неэффективны, индекс PASI превышал 12. Критерии исключения: активный или латентный туберкулез, серьезные инфекционные заболевания менее чем за 2 месяца до начала лечения, лимфопролиферативные заболевания и/или злокачественные новообразования менее чем за 5 лет до начала терапии инфликсимабом.

Результаты оценивали каждые 2 недели в течение 26 недель у всех больных по тем же критериям, что и Chaudhari и соавт. (2001). Инфузии проводили исходно и через 2 и 6 недель. Установлено, что положительная динамика высыпаний на фоне введения первой дозы инфликсимаба наступает очень быстро — в течение первых двух недель. Индекс PASI быстро и статистически достоверно снижается на 75 % в течение первых 4 недель (рис. 2). Инфликсимаб в дозе 5 мг/кг эффективнее, чем 3 мг/кг. Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты аналогичны таковым при лечении ревматоидного артрита, болезни Крона и анкилозирующего спондилоартроза. Чаще всего регистрировались инфекции верхних дыхательных путей: 13,7 % в группе, получавшей плацебо, 16,3 % — инфликсимаб 3 мг/кг и 14,1 % — инфликсимаб 5 мг/кг, т. е. разница в частоте побочных эффектов была недостоверной. Авторы доказали, что лечение инфликсимабом улучшает качество жизни больного псориазом.

На 12 конгрессе EADV (2003) Ch. Antoni были доложены результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования IMPACT (Infliximab Multinational Psoriatic Artritis Controlled Trial). Эффективность инфликсимаба в дозе 5 мг/кг оценивали у 52 больных активным псориатическим артритом. Препарат вводили исходно, через 2, 6 и 14 недель, далее — 1 раз в 8 недель в течение 102 недель (2 года). Продемонстрирована нормализация гистологической картины кожи на фоне лечения инфликсимабом, а также статистически достоверное улучшение суставного процесса по критериям ACR (Американского Колледжа Ревматологов), Clegg DO и соавт. и результатам магнитно-резонансной томографии. В отделении дерматологии ЦКБ Медицинского центра УД Президента РФ, которое является клинической базой кафедры кожных и венерических болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М В. Ломоносова, инфликсимаб применяли в качестве монотерапии 23 больных псориазом (8 женщин и 15 мужчин), рефрактерных к предшествующей терапии. Возраст пациентов — от 18 до 72 лет, длительность заболевания — от 12 до 43 лет. Большинство больных (17) страдали артропатическим, 6 — распространенным вульгарным псориазом. Предшествующая терапия у всех пациентов была неэффективна: традиционное «базисное» лечение — у всех, гемосорбция — 2, прерывистый плазмаферез — 8, этретинат — 11, кортикостероидные гормоны внутрь — 3, ПУВА — 13, метотрексат — 7, циклоспорин — 8. Всем пациентам до начала лечения, до и после каждого введения Ремикейда проводили общее клиническое обследование и контроль артериального давления. Общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование иммунного статуса, ЭКГ выполняли до начала лечения, перед каждым последующим введением препарата и через 2 недели после окончания лечения. Индекс PASI определяли 1 раз в две недели на протяжении лечения и последующего наблюдения в течение полугода.

Инфликсимаб вводили в дозе 3,0 мг/кг внутривенно: исходно, через 2 и 6 недель. У всех больных уже после первой инфузии отмечался быстрый регресс высыпаний: на 3—5 сутки уменьшалось шелушение и экссудативные явления, исчезал венчик гиперемии вокруг папул и бляшек, на 8—10 сутки появлялся псевдоатрофический ободок Воронова, уменьшалась инфильтрация элементов. Клинические примеры представлены на рис. 3 и 4. Динамика индекса PASI в целом была близка к таковой в исследовании SPIRIT. Переносимость инфликсимаба в целом была хорошей. Лишь у одного больного во время каждой инфузии появлялась головная боль, самопроизвольно регрессировавшая и не связанная с изменением артериального давления.

ИТОГ

Предложено много антицитокиновых препаратов для лечения псориаза, но лишь единицы из них используются, практическое применение остальных остается делом будущего. МАТ к ФНО-альфа (инфликсимаб) доказали свою эффективность и безопасность при артропатическом и рефрактерном вульгарном псориазе. По-видимому, наиболее важный механизм действия инфликсимаба — ингибиция синтеза не только самого ФНО-альфа, но и блок каскада других медиаторов, запускаемого ФНО-альфа.

Заключение

Внедрение в клиническую практику биологических модификаторов иммунного ответа — одно из наиболее крупных достижений медицины последнего десятилетия. Инфликсимаб (Ремикейд) эффективен при псориазе, рефрактерном к любой другой терапии. По сравнению с «традиционными» базисными препаратами для системного лечения псориаза инфликсимаб: более безопасен и эффективен может длительно применяется без снижения эффективности и развития токсических реакций; требует минимального мониторинга; замедляет рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции при артропатическом псориазе; улучшает функциональную активность и качество жизни пациента.

Широкое внедрение стратегии, основанной на применении эффективной и безопасной терапии, требующей минимального мониторинга, в т. ч. с использованием биологических модификаторов иммунного ответа, является одной из наиболее важных задач дерматологии.

М И. Курдина Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М В. Ломоносова, ЦКБ Медицинского центра УД Президента РФ, Москва.

Мы лечим людей с 1995 года! Все клиники находятся в шаговой доступности от метро.
Высокое качество медицинской помощи. На рынке платных медуслуг уже 22 года
Гинекология. Андрология. Дерматология. Анализы, УЗИ. Конфиденциально. 24 часа
Крупнейшая компания московского рынка коммерческих медицинских услуг для детей и взрослых.
Косметология и anti-age терапия. Трихология. Коррекция фигуры
Опытные гинекологи, урологи, дерматологи. Анализы. УЗИ. Конфиденциально. 24 часа
Все виды анализов и диагностики. Конфиденциально. Без очередей. 24 часа
Урология. Гинекология. Дерматология. Анализы, диагностика, лечение
Диагностика. Лечение всех форм и видов бесплодия. Ведение беременности
УЗИ, все виды анализов. Опытные специалисты. Гинекология. Дерматология