Энциклопедия

Последний грамм. Как был открыт циклоспорин, сделавший возможной современную трансплантологию

31 января 1972 года было открыто действие циклоспорина.

Это первый препарат, способный подавить отторжение пересаженных органов без тяжёлых побочных эффектов. С него началась современная трансплантология. Циклоспорин стал первым лекарством, которое принесло производителю прибыль более миллиарда долларов в год — и при этом программу его изучения едва не закрыла служба маркетинга.

Швейцарский исследователь Жан-Франсуа Борель, открывший чудесные свойства циклоспорина, в юности не собирался заниматься наукой. Он считал себя художником и учился в Школе изящных искусств в Париже. Но в 1953 году, когда ему исполнилось 20, родители в категорической форме потребовали от молодого человека, чтобы он занялся чем-нибудь серьёзным. В их понятии «серьёзное» значило «техническое» или «естественнонаучное». С горя Борель выбрал специальность агронома. Эта профессия предполагает длительное нахождение на свежем воздухе, и с собой на работу можно брать этюдник. Однако изучение растительной жизни вогнало его в такую тоску, что Жан-Франсуа перевёлся на факультет животноводства. Там самым интересным направлением была вакцинация. Борель стал иммунологом. В этом качестве он и работал на швейцарскую фармацевтическую фирму «Сандоз», когда ему довелось столкнуться с таинственным веществом, выделенным из одного норвежского гриба.

Случилось это в ходе программы поиска новых антибиотиков. Едва появились пластиковые пакеты, руководство фирмы «Сандоз» издало приказ: всем сотрудникам брать с собой в командировку и отпуск маленькие пакетики, и собирать в них образцы почвы с точным указанием времени и места отбора. Меньше 50 пакетиков из отпуска не привозить. К 1969 году образцов стало так много, что их анализ переложили на ЭВМ. Эту громадную и очень дорогую машину, занимавшую целую комнату, можно с натяжкой называть компьютером. Содержимое пакетиков измельчалось и прогонялось через хроматографическую колонку. Компьютер сравнивал полоски на колонке с образцами в базе данных и указывал, есть ли в этой почве вещества, пока не изученные специалистами фирмы.

В сентябре 69-го уехал в отпуск доктор Ханс Петер Фрай, сотрудник отдела производных спорыньи — того самого отдела, в котором открыли ЛСД. Фрай с женой прилетели в Осло, арендовали автомобиль и проехали на нём насквозь всю Норвегию. Если по дороге попадалось красивое место, они останавливались пофотографировать, а заодно и брали образец почвы. 3 сентября супруги Фрай приехали на пустошь Хандаргервидда. Это самая южная тундра Европы — место на широте Санкт-Петербурга, где растёт ягель и пасутся дикие северные олени. И там в их пакетик попал гриб Tolypocladium inflatum. Этот похожий на белую плесень организм был отмечен компьютером как выдающийся. Он вырабатывает циклоспорин — пептид, содержащий аминокислоту, которую ни один другой гриб не производит. Такое у него оружие в борьбе за выживание: под действием циклоспорина прочие грибы, растущие рядом с Tolypocladium inflatum, теряют способность размножаться.

Но циклоспорин — не антибиотик. Не подавляет он рост бактерий, и его ждало забвение, если бы не руководитель фармакологической службы «Сандоз» Хартманн Штеэлин. Он отвечал за проверку веществ, на которые обращал внимание компьютер. Штеэлин открыл этопозид, которым лечили саркому Капоши, и пользовался большим авторитетом. Под его ответственность фирма отпустила средства для испытания действия новых препаратов на иммунную систему. Штеэлин собрался сдвинуть с мёртвой точки трансплантологию, которая переживала период горького разочарования.

Хирургическая техника доросла до пересадки внутренних органов. Том Старлз в 63-м году впервые пересадил печень, а Кристиан Барнард в 67-м — сердце. Это была сенсация. Как Гагарин, Барнард объехал весь мир. У него была красивая улыбка, он хорошо говорил, публика любила его... но пациенты умирали слишком быстро. Несколько месяцев, год, от силы два: никакое искусство хирурга не могло победить иммунный ответ. Т-лимфоциты реципиента считают пересаженный орган инородным телом и бросаются в атаку. Если их убивать, начинается отравление.

Штеэлин придумал внутривенно вводить мышам овечью кровь, делая инъекции в живот новых веществ, переданных на испытание. В нормальной ситуации иммунитет вызывает агглютинацию — склеивание эритроцитов. Проверять результат было поручено Борелю. Он-то и обнаружил 31 января 1972 года, что циклоспорин уменьшает агглютинацию в 1024 раза. Но самое удивительное, что лимфоциты оставались при этом целы. Препарат не убивал их, а обезоруживал, лишал способности вырабатывать антитела. И Штеэлин, и Борель проверяли действие циклоспорина на себе. Например, они размешивали препарат в водке (циклоспорин нерастворим в воде). Это сейчас люди после пересадки органов принимают раствор иммунодепрессантов в оливковом масле — а тогда наука ещё многого не знала. Итак, опыты вызвали опьянение, но не отравление.

Циклоспорин (его молекула выполнена жёлтым) в действии: блокирует передачу сигнала от рецептора антигенов — того сигнала, который заставляет лимфоцит атаковать чужеродное тело.

Copyright: sciencepics

Казалось, теперь, когда чудодейственный иммунодепрессант найден, пора объявить об этом и начать производство. Но против выступили финансисты «Сандоз». Маркетологи доказали полную экономическую нецелесообразность этой затеи. Они считали так: на доведение препарата до коммерчески пригодной формы нужно 250 миллионов долларов. Ключевой рынок лекарств — американский. Чтобы на него пробиться, нужны клинические испытания и разрешение управления FDA. Трансплантология обходится дорого, это ещё 250 миллионов. А если дело выгорит, прогноз продаж к 1989 году — 25 миллионов в год. Маркетологи ошиблись в 40 раз. Кто в 1973 году мог предвидеть, что пересадка органов превратится в индустрию? Исследователи говорили так, но они, как известно, азартные фантазёры.

Программу решили закрыть. По инструкции Борель должен был спустить оставшийся у него грамм циклоспорина в унитаз. Но он передал последний грамм фармакологу Хансу Гублеру, и тот установил, что волшебный препарат прекращает развитие аутоиммунного артрита у мышей. После такого результата циклоспорин помиловали.

В 1976 году исследователи «Сандоз» опубликовали статью о новом иммунодепрессанте, а Борель прочёл о нём лекцию в Лондонском обществе иммунологов. На это выступление обратил внимание кембриджский хирург-трансплантолог Рой Калн — врач и одновременно художник, работавший в стиле постимпрессионизма. Они с Борелем быстро сошлись на почве любви к живописи — ведь швейцарец хоть и не писал картин с тех пор, как родители запретили, всё же не пропускал ни одной выставки. Калн поверил в новый препарат, и не спасовал даже, когда в 1978 году его испытания на людях привели к трагическим последствиям.

Пациентам с пересаженными почками вводили ту же безобидную дозу 25 мг/кг/в день, что подопытным собакам и обезьянам. Но люди умирали, их почки отказывались работать. По всем тогдашним представлениям это был признак отторжения. Калн пошёл против общего мнения и предположил, что «собачья» доза просто слишком велика для человека — если её снизить, препарат перестанет быть токсичным. И подтвердил это на опыте. Тут к делу подключился гуру трансплантологии Том Старлз. Он выписал циклоспорин и пересадил печень сразу 14 пациентам, из которых 12 прожили больше года. Это был триумф. К счастью для трансплантологии, президентом США выбрали Рональда Рейгана, чья жена Нэнси была приёмной дочерью хирурга. Старлзы и Рейганы дружили домами, так что с прохождением через FDA трудностей возникло меньше, чем при иных обстоятельствах.

В 1992 году Старлз вышел на пенсию и возглавил исследовательскую группу, которая открыла химеризм. Оказалось, через несколько лет после трансплантации — срок, возможный благодаря циклоспорину — иммунные клетки хозяина начинают воспринимать пересаженный орган как свой.

Когда Борель выходил на пенсию в 1997 году, от него тоже ждали чего-нибудь в этом роде. Думали, что он займётся пересадками островков Лангерганса в поджелудочную железу, чтобы победить наконец диабет. Но он решил иначе. По словам Бореля, учёный может так называться, пока способен выносить постоянную фрустрацию. А с него довольно. Передав дела на фирме, Борель снял большую студию и занялся наконец живописью. Он пишет маслом и работает в технике коллажа.

Михаил Шифрин

Мы рекомендуем

Глотатель ножей и робкие студенты. Старейшая клиническая больница, 1636 год

22 декабря 1636 года приют святой Цецилии в голландском городе Лейден стал клинической больницей: студенты-медики начали осматривать пациентов и наблюдать их лечение.

Как оперируют грыжи

Оперативное вмешательство при грыжах заключается в удалении грыжевого мешка, вправлении внутренностей в брюшную полость и укреплении слабого участка брюшной стенки в области грыжевых ворот тем или иным путем. В настоящее время существует две методики оперирования наружных грыж — местными тканями и ненатяжные.

На адреналине. Как новокаин пришёл на смену кокаину

27 ноября 1904 года был запатентован и отправлен на клинические испытания препарат для местной анестезии, известный как новокаин.

Морфий, любовь и резиновые перчатки. Как операционная бригада обрела современный облик

1 марта 1897 года всемирно известный хирург Ян Микулич-Радецкий сделал первую операцию в перчатках и маске.

Как лечат грыжи

Поначалу грыжа может не беспокоить пациента и быть совсем незаметной...

Посмертная кровь: как началась консервация донорской крови