На адреналине. Как новокаин пришёл на смену кокаину

Это название – торговая марка, означающая новый, безопасный аналог кокаина.

Самоубийства профессора Коломнина

Что с кокаиновой анестезией не всё в порядке, стало ясно после самоубийства профессора Коломнина. Руководитель хирургической клиники Военно-Медицинской академии 18 ноября 1886 года делал операцию на прямой кишке молодой женщине с хронической сердечной недостаточностью. Хлороформенный наркоз был ей противопоказан, и Сергей Петрович Коломнин решил испробовать совсем новую тогда методику местной анестезии. Единственным препаратом был кокаин, введённый в клинику офтальмологами в 1884 году. При закапывании раствора кокаина в глаз осложнений не возникало, и можно было проводить любые операции. Но при подкожных инъекциях, а также при введении в мочевой пузырь, уретру, мошонку, кишки – отравления были нередки. Коломнин делал клизму на целых полтора грамма кокаина. Во время операции пациентка чувствовала боль, а через три часа скончалась с явными признаками отравления. Информация попала в газету: корреспондент, путавший фистулотомию с трахеотомией, сообщал, что в академии врачи загубили человека ядом. Защищая честь клиники, знаменитый Сергей Петрович Боткин – покровитель Коломнина – заявил, что кокаин был с примесью. Но сам Коломнин чувствовал вину. Пять суток не мог он толком ни есть, ни спать. Наконец заперся в своей квартире, написал записку, что «хотел добра» и выстрелил в себя из револьвера «Смит и Вессон». В его левой руке был зажат скальпель – очевидно, на случай неудачного выстрела.  Исследователи, внесшие свой вклад в разработку местной анестезии: Вверху слева: хирург Сергей Петрович Коломнин (1842-1886), покончивший с собой из-за ошибки при выборе дозы кокаина для местной анестезии, повлёкшей гибель пациентки Вверху справа: хирург Фридрих Август фон Эсмарх (1823-1908), внедривший в широкую практику обескровливание при операциях на конечностях. Внизу слева: Зигмунд Фрейд (1856-1939), основатель психоанализа. В 1884 году выступил идеологом первых клинических испытаний местной анестезии с помощью кокаина. Внизу справа: Ёкити Такаминэ (1854-1922), японский химик, эмигрировавший в США. Разработал промышленную технологию получения химически чистого адреналина, придумал само слово «адреналин».

Как унять кокаин?

За первые 15 лет употребления кокаина только опубликованных случаев отравления при местной анестезии насчитывалось полторы сотни. Но выстрел Коломнина произвёл огромное впечатление на врачей: такое поведение казалось редким даже по тем временам. Большинство вслед за Боткиным сказало себе: «он был хороший человек, но душевнобольной. У каждого хирурга есть своё персональное кладбище, и профессионал должен уметь с этим жить». Нашлись, однако, единицы, поставившие себе задачу как-то «унять» кокаин и сделать его безопасным. Таким был Генрих Браун, хирург и зубной врач из Лейпцига. Он воспроизводил в опытах на своём теле всё, что по части местной анестезии проделывали коллеги в разных странах. Начали со снижения дозы. О полутора граммах больше речи не было, допустимое количество уменьшилось в 25 раз. Эксперименты на себе по дозировке кокаина стоили здоровья многим врачам, невольно ставшим наркоманами, в том числе великому хирургу Уильяму Холстеду, который первым из врачей надел резиновые перчатки. Отрабатывались разные заменители, в первую очередь продукты разложения кокаина и его аналоги, найденные в листьях тропических растений. Инъекции одних Браун счёл очень болезненными, других – опасными, третьих – неэффективными. Похоже, заколдованному кокаину не было альтернативы. Вторым шагом было перетягивание резиновым жгутом (турникетом) – так называемое «обескровливание» конечностей, которые должны подвергнуться операции. Действительно, скорость всасывания яда и откачки его с кровью близятся к нулю. Браун обнаружил, что так эффект достигается намного меньшими дозами кокаина и обезболивание продолжается ещё долгое время после удаления жгута. Это решало проблему при лечении панариция и вросшего ногтя. Но мочевой пузырь не изолируешь никаким жгутом. Нельзя также заморозить его распылением эфира, как делали дантисты. Требовалось нечто совсем иное.   Слева: Генрих Браун (1862-1934), хирург и зубной врач, создатель современной местной анестезии Справа вверху: Полный набор для приготовления препаратов местной анестезии, рисунок Генриха Брауна. Условные обозначения a — большой стеклянный ящик, заполненный 3% раствором фенола, для сохранения в стерильном виде мелких предметов; b — чашечка для игл, в открытом виде; c — спиртовка; d — капельница для раствора адреналина; f — измеритель; g — фарфоровая мензурка; h — стеклянные кубики для растворения лепёшек кокаина и адреналина. На заднем плане сосуд для спирта, стеклянная колба для физиологического раствора и два пузырька для других растворов «на всякий случай».

Опыт мясников

Браун заметил, что на лейпцигской бойне мясники останавливали кровь необычным способом. Поранившись, они выжимали над порезом надпочечники, и самое сильное кровотечение прекращалось. Кто и когда это придумал, неизвестно – метод во всяком случае старинный. В 1895 году польский врач Наполеон Цыбульский получил гормон надпочечников эпинефрин, который выделяется при стрессе и сужает сосуды, поднимая давление. Шесть лет спустя японец Ёкити Такамине добился полной очистки этого гормона, после чего начался его промышленный выпуск под торговой маркой «Адреналин».

Безопасная доза

Среди первых заказчиков нового препарата был Браун. Он решил имитировать турникет на любом органе, введя в него сначала адреналин, а через несколько минут, когда кровоснабжение почти прекратится – кокаин. На себе Браун установил наибольшую безопасную дозу. Начиная с половины миллиграмма, препарат вызывал симптомы, которые испытывает запыхавшийся бегун – учащённое дыхание и пульс за 100. Малейшие примеси или просто несвежие растворы вызывали головные боли, дурноту и обморок. Зато если сделать всё как следует, обезболивание длится часами даже при весьма малых дозах кокаина. Сообщение Брауна об этом в 1903 году принесло ему всемирную известность. Поэтому химик Альфред Эйнхорн, создатель новокаина, как только 27 ноября 1904 года запатентовал свой препарат, отправил его на испытания именно Брауну.

Вверху: структурные формулы кокаина и новокаина Внизу слева: биохимик Рихард Вильштеттер (1872-1942), удостоенный Нобелевской премии (1915, вручена в 1920) за открытие строения хлорофилла. Дипломник Альфреда Эйнхорна, аспирант Адольфа Байера. В 1898 году синтезировал кокаин, установив его точную структурную формулу. Это сделало возможным научную разработку ненаркотических аналогов кокаина для местной анестезии. Внизу справа: биохимик Альфред Эйнхорн (1856-1917), открывший ряд алкалоидов и наркотических веществ; под его руководством был в 1904 году создан прокаин, поступивший в продажу под торговой маркой «Новокаин».

Поиски Эйнхорна

Эйнхорн, профессор Мюнхенского политехнического института, искал замену кокаину с 1890 года. Он перебирал один за другим продукты разложения кокаина, привлекая к работе многочисленных дипломников. Одним из них был Рихард Вильштеттер, которому всё удавалось с необычайной лёгкостью. Химическое строение кокаина всё ещё было неизвестно, и синтез оставался мечтой. Вильштеттер хотел его осуществить. Германия переживала химический бум, свободных мест в академических лабораториях не было, и Эйнхорн разрешил своему бывшему дипломнику за плату работать в студенческой лаборатории с 7 до 10 утра. Дела шли неплохо, пока Эйнхорну не пришла в голову безумная мысль, будто Вильштеттер хочет украсть его будущую победу. На рассвете, когда молодой человек готовился начать экстракцию, Эйнхорн влетел в лабораторию и в крайне резком тоне запретил любые работы с кокаином. Вильштеттер в замешательстве бросился к своему учителю Адольфу Байеру (известному открытием барбитуратов). Как быть? Молодому никому не известному специалисту некуда идти от Эйнхорна. И премудрый Байер дал совет: работайте с атропином, который очень похож на кокаин; так и к синтезу подберетесь, а когда сделаете, будет всё равно – победителей не судят. Действительно, через два года, в 1898-м, года Вильштеттер синтезировал кокаин, и Эйнхорн смягчился. Теперь строение молекулы наркотика известно, и можно конструировать заменитель – грубо говоря, взять из молекулы кокаина звено, отвечающее за анестезию, отбросив то, которое отвечает за привыкание.

Отмычка Эйнхорна

Эйнхорн сотрудничал с фирмой «Хёхст». Конкурирующий концерн «Мерк» тут же переманил Вильштеттера, создав ему все условия для научной работы. Однако теперь направление было понятно, и с помощью другого дипломника – Эмиля Ульфельда – Эйнхорн всё же получил заменитель кокаина. Он подобрал его как отмычку, испытав десятки вариантов. Получив новокаин для испытаний, Браун распустил слух, что этот новый препарат совершенно его не устроил и никуда не годится. Так Браун смутил Эйнхорна и обеспечил себе 10 месяцев спокойной работы вне конкуренции. За это время он подобрал дозировки, изучив взаимодействие нового препарата с адреналином. Недостатком был краткий срок обезболивания. Зато новокаин в отличие от других эрзацев не мешал сосудосуживающему действию адреналина, а в комбинации с ним обеспечивал анестезию, например, вместо 15 минут на все 35. Это делало возможными операции на зубах и подкожных опухолях, с которых Браун и начал испытания. К счастью, у самого Брауна и его пациентов не было столь распространённой аллергии на новокаин, иначе история этого препарата тогда бы и закончилась. В 1906 году он поступил в продажу.  

Новокаин на подводной лодке

Монополию на его производство «Хёхст» сохранил до мировой войны. С первыми же выстрелами страны Антанты остались без новокаина, как и нейтральные до поры Соединённые Штаты, куда немецким торговым кораблям путь был заказан. Чтобы прорвать блокаду, была построена коммерческая подводная лодка «Дойчланд», способная взять на борт 800 тонн груза. Она дважды перевозила через Атлантику сальварсан и новокаин, взамен доставив из США каучук, никель, цинк и серебро. После триумфального введения новокаина в клинику Брауну предложили возглавить громадную больницу в Цвиккау, которой он и руководил до самой смерти в 1934 году. При изучении его тела обнаружили многочисленные некрозы кожи – память об испытаниях препаратов для местной анестезии. Эйнхорн умер в 1917 году после неудачной операции на кишечнике. Ульфельд дожил до 1935 года, когда в уже нацистской Германии достижения учёных еврейского происхождения приписывались их коллегам с хорошими немецкими фамилиями. В новом учебнике химии, к примеру, говорилось, что новокаин синтезировал доктор Айхенгрюн, сотрудничавший с фирмой «Хёхст». Спустя 15 лет, в уже послевоенной Германии, медицинские издания стали размещать скромные рефераты по истории. Один из них, «Из истории новокаина», сообщал, что этот препарат создали Альфред Эйнхорн и Эмиль Ульфельд, а не «доктор Айхенгрюн, которого так превозносят в технической литературе». Оказалось, Айхенгрюн сотрудничал с фирмой «Хёхст» совершенно «в иной области». Сочинитель реферата не растолковывал, кто все эти господа и отчего вышла такая подмена. Читателям и так всё было понятно.