Последний грамм. Как был открыт циклоспорин, сделавший возможной современную трансплантологию

Это первый препарат, способный подавить отторжение пересаженных органов без тяжёлых побочных эффектов. С него началась современная трансплантология. Циклоспорин стал первым лекарством, которое принесло производителю прибыль более миллиарда долларов в год — и при этом программу его изучения едва не закрыла служба маркетинга.

Художник-агроном

Швейцарский исследователь Жан-Франсуа Борель, открывший чудесные свойства циклоспорина, в юности не собирался заниматься наукой. Он считал себя художником и учился в Школе изящных искусств в Париже. Но в 1953 году, когда ему исполнилось 20, родители в категорической форме потребовали от молодого человека, чтобы он занялся чем-нибудь серьёзным. В их понятии «серьёзное» значило «техническое» или «естественнонаучное». С горя Борель выбрал специальность агронома. Эта профессия предполагает длительное нахождение на свежем воздухе, и с собой на работу можно брать этюдник. Однако изучение растительной жизни вогнало его в такую тоску, что Жан-Франсуа перевёлся на факультет животноводства. Там самым интересным направлением была вакцинация. Борель стал иммунологом. В этом качестве он и работал на швейцарскую фармацевтическую фирму «Сандоз», когда ему довелось столкнуться с таинственным веществом, выделенным из одного норвежского гриба.

Циклоспорин из тундры

Случилось это в ходе программы поиска новых антибиотиков. Едва появились пластиковые пакеты, руководство фирмы «Сандоз» издало приказ: всем сотрудникам брать с собой в командировку и отпуск маленькие пакетики, и собирать в них образцы почвы с точным указанием времени и места отбора. Меньше 50 пакетиков из отпуска не привозить. К 1969 году образцов стало так много, что их анализ переложили на ЭВМ. Эту громадную и очень дорогую машину, занимавшую целую комнату, можно с натяжкой называть компьютером. Содержимое пакетиков измельчалось и прогонялось через хроматографическую колонку. Компьютер сравнивал полоски на колонке с образцами в базе данных и указывал, есть ли в этой почве вещества, пока не изученные специалистами фирмы.

В сентябре 69-го уехал в отпуск доктор Ханс Петер Фрай, сотрудник отдела производных спорыньи — того самого отдела, в котором открыли ЛСД. Фрай с женой прилетели в Осло, арендовали автомобиль и проехали на нём насквозь всю Норвегию. Если по дороге попадалось красивое место, они останавливались пофотографировать, а заодно и брали образец почвы. 3 сентября супруги Фрай приехали на пустошь Хандаргервидда. Это самая южная тундра Европы — место на широте Санкт-Петербурга, где растёт ягель и пасутся дикие северные олени. И там в их пакетик попал гриб Tolypocladium inflatum. Этот похожий на белую плесень организм был отмечен компьютером как выдающийся. Он вырабатывает циклоспорин — пептид, содержащий аминокислоту, которую ни один другой гриб не производит. Такое у него оружие в борьбе за выживание: под действием циклоспорина прочие грибы, растущие рядом с Tolypocladium inflatum, теряют способность размножаться.

В поисках выхода

Но циклоспорин — не антибиотик. Не подавляет он рост бактерий, и его ждало забвение, если бы не руководитель фармакологической службы «Сандоз» Хартманн Штеэлин. Он отвечал за проверку веществ, на которые обращал внимание компьютер. Штеэлин открыл этопозид, которым лечили саркому Капоши, и пользовался большим авторитетом. Под его ответственность фирма отпустила средства для испытания действия новых препаратов на иммунную систему. Штеэлин собрался сдвинуть с мёртвой точки трансплантологию, которая переживала период горького разочарования.

Хирургическая техника доросла до пересадки внутренних органов. Том Старлз в 63-м году впервые пересадил печень, а Кристиан Барнард в 67-м — сердце. Это была сенсация. Как Гагарин, Барнард объехал весь мир. У него была красивая улыбка, он хорошо говорил, публика любила его... но пациенты умирали слишком быстро. Несколько месяцев, год, от силы два: никакое искусство хирурга не могло победить иммунный ответ. Т-лимфоциты реципиента считают пересаженный орган инородным телом и бросаются в атаку. Если их убивать, начинается отравление.

Опьяняющий препарат

Штеэлин придумал внутривенно вводить мышам овечью кровь, делая инъекции в живот новых веществ, переданных на испытание. В нормальной ситуации иммунитет вызывает агглютинацию — склеивание эритроцитов. Проверять результат было поручено Борелю. Он-то и обнаружил 31 января 1972 года, что циклоспорин уменьшает агглютинацию в 1024 раза. Но самое удивительное, что лимфоциты оставались при этом целы. Препарат не убивал их, а обезоруживал, лишал способности вырабатывать антитела. И Штеэлин, и Борель проверяли действие циклоспорина на себе. Например, они размешивали препарат в водке (циклоспорин нерастворим в воде). Это сейчас люди после пересадки органов принимают раствор иммунодепрессантов в оливковом масле — а тогда наука ещё многого не знала. Итак, опыты вызвали опьянение, но не отравление.

Циклоспорин (его молекула выполнена жёлтым) в действии: блокирует передачу сигнала от рецептора антигенов — того сигнала, который заставляет лимфоцит атаковать чужеродное тело.

Copyright: sciencepics

Помилование циклоспорина

Казалось, теперь, когда чудодейственный иммунодепрессант найден, пора объявить об этом и начать производство. Но против выступили финансисты «Сандоз». Маркетологи доказали полную экономическую нецелесообразность этой затеи. Они считали так: на доведение препарата до коммерчески пригодной формы нужно 250 миллионов долларов. Ключевой рынок лекарств — американский. Чтобы на него пробиться, нужны клинические испытания и разрешение управления FDA. Трансплантология обходится дорого, это ещё 250 миллионов. А если дело выгорит, прогноз продаж к 1989 году — 25 миллионов в год. Маркетологи ошиблись в 40 раз. Кто в 1973 году мог предвидеть, что пересадка органов превратится в индустрию? Исследователи говорили так, но они, как известно, азартные фантазёры.

Программу решили закрыть. По инструкции Борель должен был спустить оставшийся у него грамм циклоспорина в унитаз. Но он передал последний грамм фармакологу Хансу Гублеру, и тот установил, что волшебный препарат прекращает развитие аутоиммунного артрита у мышей. После такого результата циклоспорин помиловали.

Жена президента

В 1976 году исследователи «Сандоз» опубликовали статью о новом иммунодепрессанте, а Борель прочёл о нём лекцию в Лондонском обществе иммунологов. На это выступление обратил внимание кембриджский хирург-трансплантолог Рой Калн — врач и одновременно художник, работавший в стиле постимпрессионизма. Они с Борелем быстро сошлись на почве любви к живописи — ведь швейцарец хоть и не писал картин с тех пор, как родители запретили, всё же не пропускал ни одной выставки. Калн поверил в новый препарат, и не спасовал даже, когда в 1978 году его испытания на людях привели к трагическим последствиям.

Пациентам с пересаженными почками вводили ту же безобидную дозу 25 мг/кг/в день, что подопытным собакам и обезьянам. Но люди умирали, их почки отказывались работать. По всем тогдашним представлениям это был признак отторжения. Калн пошёл против общего мнения и предположил, что «собачья» доза просто слишком велика для человека — если её снизить, препарат перестанет быть токсичным. И подтвердил это на опыте. Тут к делу подключился гуру трансплантологии Том Старлз. Он выписал циклоспорин и пересадил печень сразу 14 пациентам, из которых 12 прожили больше года. Это был триумф. К счастью для трансплантологии, президентом США выбрали Рональда Рейгана, чья жена Нэнси была приёмной дочерью хирурга. Старлзы и Рейганы дружили домами, так что с прохождением через FDA трудностей возникло меньше, чем при иных обстоятельствах.

Уход Бореля

В 1992 году Старлз вышел на пенсию и возглавил исследовательскую группу, которая открыла химеризм. Оказалось, через несколько лет после трансплантации — срок, возможный благодаря циклоспорину — иммунные клетки хозяина начинают воспринимать пересаженный орган как свой.

Когда Борель выходил на пенсию в 1997 году, от него тоже ждали чего-нибудь в этом роде. Думали, что он займётся пересадками островков Лангерганса в поджелудочную железу, чтобы победить наконец диабет. Но он решил иначе. По словам Бореля, учёный может так называться, пока способен выносить постоянную фрустрацию. А с него довольно. Передав дела на фирме, Борель снял большую студию и занялся наконец живописью. Он пишет маслом и работает в технике коллажа.

Михаил Шифрин

Михаил Шифрин