Наночастицы: когда важно быть очень маленьким существом

Пятачок слегка хлюпнул носом.

– Трудно быть храбрым, — сказал он, — когда ты всего лишь Очень Маленькое Существо. 

Кролик, который тем временем начал что-то писать, на секунду поднял глаза и сказал:

–  Именно потому, что ты Очень Маленькое Существо, ты будешь очень полезен в предстоящем нам приключении.

(А.А. Милн, «Винни-Пух и Все-Все-Все», перевод Б. Заходера)

Слова «нанонаука» и «нанотехнология», звучащие в новостях и среди получателей грантов, иногда наводят на мысль, что эти разработки совсем молоды. Обычно к ним применяют эпитеты «перспективные», «процветающие», что отражено и в финансировании. Например, для «Роснанотеха» в 2007 году было выделено 130 млрд рублей.

Программа развития наноиндустрии в России, принятая в 2008 году, предполагала выделение на развитие нанотехнологий 318 млрд рублей до 2015 года.

Ученые активно исследуют наночастицы, поскольку те являются связующим звеном между веществом, как его воспринимает человек, и атомными/молекулярными структурами.

Современные знания о поведении материалов на уровне «нано» сравнивают с верхушкой айсберга и эмбриональной стадией. Активным же исследованиям этой области всего несколько десятков лет.

Долгая история

На самом деле, «наноматериалы» гораздо древнее человечества. Наночастицы, то есть частицы размером менее 100 нм, присутствовали на планете Земля с первых дней ее существования.

Эмпирически до их использования дошли и древние ремесленники. Самое известное изделие — Кубок Ликурга IV века, который хранится в Британском музее. Из-за присутствия коллоидного золота и серебра в стекле внешний вид экспоната зависит от освещения. Если свет падает снаружи, римский кубок выглядит непрозрачным и зеленым, а если изнутри — то полупрозрачным и красным. В IX-XVII веках металические частицы входили в состав глазури для керамики, которую использовали в исламском мире. Им же обязаны свой сочностью красочные витражи соборов — например, в парижском Нотр-Даме.

Фото: archae.ru

Не ново и воздействие наночастиц на человека не через призму искусства, а непосредственно. Установлено, что после индустриальной революции с появлением промышленных предприятий и автомобилей туманы Лондона, содержали нано- и микрочастицы. Благодаря им Англию и окрестили «туманным Альбионом». Сейчас ничего не подозревающий житель мегаполиса подвергается непредвиденной «терапии»: вдыхает 107 наночастиц в 1 см³ загрязненного воздуха.

Первые шаги в биомедицине

К счастью, обычно «знакомство» с наночастицами происходит преднамеренно. Многие считают, что самая перспективная роль ожидает нанонауку в биомедицине, — и в этой области она уже принесла свои плоды. Наночастица здесь играет роль «извозчика» для лекарства, которое может вводиться в организм и само по себе. Но прикрепление препарата к носителю может как повысить эффективность терапии, так и снизить ее нежелательные побочные влияния.

Петер Пауль Шпайзер

Практические разработки начались в 1960-х. Как пишет в своем обзоре непосредственный участник событий и исследователь Йорг Кройтер (Jorg Kreuter), одним из первых исследователей был профессор Петер Пауль Шпайзер (Peter Paul Speiser) из Швейцарского федерального технологического института (Swiss Federal Institute of Technology). Он и его группа первыми создали полиакриловые сферы для перорального применения, затем изучали микрокапсулы и, наконец, сконструировали первые наночастицы, которые можно было бы использовать для вакцинации и доставки лекарств. Главным принципом, который в итоге разрабатывала команда, стало замедленное высвобождение вещества из нанокапсулы. В таком случае, наноконструкция могла бы циркулировать по кровеносной системе после внутривенного введения и постепенно высвобождать лекарство.

Пионеры наноразработок столкнулись с критикой и непониманием многих коллег, которым казалось, что применения такой технологии практически нет. Фармацевтическая индустрия тоже долго не могла оценить преимуществ, которые предоставляет нанонаука. «Я до сих пор помню конгресс начала 80-х годов, где я услышал комментарий ученого из промышленности по поводу одного из моих постеров, — он считал, разработка наночастиц умрет после моего выхода на пенсию», — вспоминает Кройтер.

Йорг Кройтер

Но это пророчество не сбылось. Наночастицы в медицине и фармацевтике используются уже больше сорока лет. Несмотря на то, что поведение наночастиц в организме не всегда можно предвидеть, возможно синтезировать такие частицы, которые будут предсказуемо взаимодействовать с белками, нуклеиновыми кислотами, клетками и тканями. Первый коммерческий продукт с наночастицами — Абраксан — появился на рынке в начале 2005 года. Это противоопухолевый препарат, и в его состав входит сывороточный альбумин крови и паклитаксел. Для диагностики заболеваний наночастицы используются уже больше 15 лет.

«Нанонаука» проникла даже в сферу косметической индустрии. Частицы диоксида титана взяли на вооружение производители солнцезащитных кремов. Компания L’Oréal занималась разработкой доставки витамина Е через кожу, а в брэнде Clinique давно появилась сыворотка с наночастицами.

Сейчас используется и изучается множество форм наночастиц: полимерные, керамические, липосомы, нанокристаллы оксида железа и серебра, фуллерены, углеродные нанотрубки, квантовые частицы и др. Отдельно занимаются конструированием поверхности наночастицы, добиваются требуемой гиброфобности и величины поверхностного заряда. К примеру, из-за наличия отрицательно заряженных групп на мембранах клеток катионные наночастицы легче поглощаются клеткой, чем положительно или нейтрально заряженные. В свою очередь, анионные частицы скорее всего проникают в клетку путем пиноцитоза или по диффузии через мембрану.

Помимо этого, ученые могут интегрировать на поверхность частицы определенные молекулы и тем самым предопределить, с какими белками и клетками она будет контактировать после введения в организм человека.

Лечение

Чем же так хороши оказались наночастицы в качестве переносчиков препаратов? Лекарство оказывается в организме не само по себе, а прикрепленным или заключенным в наночастицу. Это облегчает всасывание лекарств, изменяет их распределение по тканям, снижает метаболизм и повышает проникание лекарств через биологические мембраны. Благодаря этому часто уменьшается токсичность терапии и риск развития побочных эффектов.

Важное свойство наночастиц — таргетность. Они могут доставить лекарство напрямую к мишени. Йорг Кройтер приводит историю появления термина «волшебной пули» в медицинском значении. Концепция доставки вещества «по адресу» восходит к известному иммунологу Паулю Эрлиху. Как-то раз он посетил оперу «Вольный стрелок» Карла Марии фон Вебера. В ней дин из персонажей продал душу дьяволу за волшебные пули, которые всегда никогда не промахиваются, даже если стрелок плохо стрелял или цель была вне досягаемости. После этого ученый сформулировал принцип лекарственной «волшебной пули».

Максимальная выгода от получения лекарства в новой форме достигается при лечении малярии, внутрибольничных инфекций — то есть в тех случаях, когда терапия токсична и опасна для здоровых тканей.

Конечно, особое место занимает противоопухолевая терапия. Например, доставка химиотерапии напрямую к опухоли значительно снижает повреждения здоровых тканей организма.

Таргетность может достигаться тем, что лекарство «высвобождается» — отсоединяется от наночастицы — в строго определенном месте. Это может быть вызвано внешним стимулом или особенностями больной ткани. Таким образом, проектирование «умных» наночастиц минимизирует повреждение здоровых тканей.

рН внешней среды раковых клеток и в месте воспаления сдвинута в кислую сторону, и в таком случае препарат высвобождается при попадании в закисленную среду. Кроме того, некоторые типы опухолей обладают специфичными ферментами, например, эластазой, протеазой, щелочная фосфатазой. В этом случае происходит ферментативная реакция, в результате которой энзим нарушает структуру наночастицы либо напрямую отщепляет молекулу. Наконец, для контролируемого высвобождения лекарства служат и обратимые электростатические и гидрофобные взаимодействия препарата и наночастицы.

Наночастицы серебра в мутировавших клетках. Фото: Shutterstock

К внешним воздействиям относят нагревание, облучение ткани светом или применение других излучателей электромагнитных волн. Можно нагреть часть опухоли, и лекарство из наночастиц с чувствительной к изменению температуры оболочкой высвободится именно в этом месте. Некоторые магнитные наночастицы в электромагнитном поле разогреваются сами и «выжигают» рак напрямую.

Обнаружение и визуализация

Важную область применения наночастиц занимает визуализация и диагностика болезни с помощью наночастиц. Например, в 2014 году ученым из лондонского Имперского колледжа (Imperial College) удалось улучшить метод диагностики рака на ранних стадиях путем увеличения чувствительности МРТ-сканирования.

Сконструированные наночастицы покрыты белком, чей рецептор находится на раковых клетках. При попадании в организм частицы «выискивают» опухоль и контактируют с ней. Это взаимодействие разрушает покрытие наночастицы и вызывает самосборку оголенных наночастиц в более крупное образование. Его-то и смогут обнаружить врачи на МРТ. Разработка пока была успешно опробована на мышиной модели.

Профессор Николас Лонг (Nicholas Long) из Департамента химии Имперского колледжа говорит, что более раннее обнаружение опухоли, которое может предоставить данный метод, позволит пациентам получить эффективное противоопухолевое лечение раньше и повысить выживаемость.