Аутоиммунные болезни: реальность Horror autotoxicus

Когда иммунная система бунтует против собственного организма и вместо патогенов иммунный ответ вызывают его клетки — это называют аутоиммунной болезнью.

Механизмов такой реакции несколько. Первый — выработка клетками иммунной системы антител против собственных молекул, которые в этом случае называют аутоантигенами. Второй — другие иммунные клетки разрушают целые клетки какого-то органа: либо потому, что не признали их за свои, либо из-за того, что некоторые белки этих клеток случайно оказались схожими с молекулами патогенов. Поскольку удалить «раздражитель» из организма невозможно, то лечение обычно принимает хронический характер.

Общее лечение системных аутоиммунных заболеваний включает в себя иммуносупрессоры и противовоспалительные препараты, которые могут и сами нанести вред организму. Для некоторых болезней терапия направлена не на устранение причины, а на облегчение ее симптомов. Например, это так в случае с диабетом: пациенту назначают инъекции инсулина. Cитуацию пытаются преодолеть генной терапией. Другой многообещающий подход — это использование моноклональных антител.

Инфографика: Shutterstock

Дорого и мучительно

Всего таких расстройств больше 80 типов, среди них — инсулинзависимый сахарный диабет, ревматоидный артрит, базедова болезнь, рассеянный склероз и системная красная волчанка. Многие были известны давно, но их аутоиммунная природа была раскрыта недавно.

Страдают от этих болезней гораздо чаще, чем кажется: как минимум 5% жителей Европы и Северной Америки, причем две трети их них — женщины. Оценить суммарно, насколько остра социальная значимость аутоиммунных болезней по сравнению с другими — к примеру, возрастными неврологическими заболеваниями — трудно. Некоторые болезни крайне тяжелые, другие, — напротив, легко переносятся. Однако по финансовым затратам для общества они занимают явно не последнее место. Только бремя лечения от артрита оценивается в $65 млрд. Вдобавок пациент может иметь несколько аутоиммунных болезней одновременно, а лечение всегда продолжительное. Кроме того, эти заболевания часто сопутствуют первичным иммунодефицитам и осложняют болезни с неиммунологической этиологией, например, мышечную дистрофию Дюшена и атеросклероз.

Кроме того, как показало недавнее исследование Американской ассоциации по аутоиммунным заболеваниям и связанным с ними болезням (American Autoimmune Disease Related Diseases Association — AARDA), жизнь пациентов осложнена и тяжелой формой утомляемости. В онлайн-опросе участвовало 7838 человек. Как оказалось, утомляемость влияет почти на все стороны жизни: ее общее качество, карьеру, трудоспособность, романтические, семейные и профессиональные отношения, психическое и эмоциональное благополучие. Несмотря на то, что большинство больных обсуждает эти проблемы с врачами, многим не назначают дополнительного лечения.

Аутоиммунное заболевание считается локальным, если повреждение сосредоточено в отдельных органах. Это случай рассеянного склероза, где затрагиваются клетки центральной нервной системы, и диабета первого типа — разрушается поджелудочная железа. Другие же болезни системные и поражают весь организм. Это, например, системная склеродермия и красная волчанка с изменениями соединительной ткани.

В диагностику аутоиммунных болезней входят специфические методы по обнаружению аутоантител в крови. К примеру, это тест на антинуклеарные антитела (ANA test) — большую группу антител, направленных на ДНК, гистоны и другие компоненты ядра клетки.

Помимо этого, поскольку в организме развиваются воспалительные реакции, в клинической практике используют полный анализ крови, определение уровня С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и другие общие методы обнаружения воспаления.

История

Долгое время считалось, что иммунная система не может уничтожить человека изнутри. Даже гениальный Пауль Эрлих (Paul Ehrlich) в начале ХХ века писал о невозможности «аутотоксического ужаса» («horror autotoxicus»): иммунитет, по его мнению, оберегает только от внешних агентов, а собственному организму вред никогда не может быть нанесен. В теории это действительно так, и это явление называют «аутотолерантностью». Клетки иммунной системы, склонные к принятию «своих» за «чужих», уничтожаются самим организмом еще на стадии развития. Вдобавок, в организме человека обычно действительно присутствует небольшое количество аутоантигенов, но их концентрация недостаточна для того, чтобы вызвать иммунный ответ.

Пауль Эрлих в своем рабочем кабинете. Фото: Waldemar Titzenthaler / Wikipedia

К 1957 году Фрэнк Макфарлейн Бернет (Frank McFarlane Burnet) сформулировал клонально-селективную теорию, в которой показал, как некоторые лимфоциты с мутациями могут избежать уничтожения и вызвать аутоиммунное расстройство.

Воспроизводимые эксперименты и модели изучения на животных появились в 1960-х. Например, в это время были описаны аутоантитела, появляющиеся при синдроме Шегрена, при котором в основном повреждаются слюнные и слезные железы. Тогда же была впервые выдвинута гипотеза о связи аутоиммунных болезней с вирусными инфекциями. В начале 1970-х начали появляться молекулярные детали. К 1980-м обсуждали схожесть симптомов аутоиммунной болезни и побочных эффектов пересадки костного мозга. Десятилетием позже возникла идея применить принципы аутоиммунного заболевания в качестве контрацепции — как иммунизацию против сперматозоидов.

И современность

Сейчас научные исследования позволили идентифицировать множество аутоантигенов для конкретных заболеваний. Эксперименты на животных и семейный анализ позволили изучить мутации ДНК, приводящие к нарушению функций клеток иммунной системы. Кроме того, генетические исследования помогают выявить гомологии между белками патогенов и внутренних молекул организма. К примеру, у одного из аутоантигенов — натрий-йодного симпортера NIS — присутствует гомология с тремя другими антигенами щитовидной железы: тироглобулином, тиреопероксидазой и рецептором тиреотропина. Исследователи показали, что NIS обладает значительной локальной гомологией с по меньшей мере 11 белками бактерий и вирусов, например, со стрептококком и герпесом. Таким образом, если организм человека борется с герпесом, то заодно он может уничтожить и клетки щитовидной железы.

Синдром Гудпасчера — редкое аутоиммунное заболевание, при котором антитела атакуют легкие и почки. На иллюстрации показано кровотечение легочной ткани. Фото: Shutterstock

Наконец, появились и новые виды терапии, опирающиеся на молекулярные исследования. Прошлогоднее открытие исследователей из бристольского университета (University of Bristol) может помочь в лечении многих аутоиммунных расстройств, например, рассеянного склероза, сахарного диабета первого типа, болезни Грейвса и системной красной волчанки. Ученые выяснили, как влияет антиген-специфическая иммунотерапия на экспрессию генов, в результате чего клетки переходят от нападения на ткани организма — к их защите.

Активно ведутся и академические работы, углубляющие знания о природе аутоиммунных заболеваний. Обычно В-клетки после встречи с патогеном возвращаются в зародышевые центры лимфоидной ткани, где тасуют свой геном так, чтобы создать высокоспецифичные антитела против конкретного антигена вируса или бактерии. В этот момент лимфоциты меняют свои структуру и позже становятся плазмацитами, которые производят антитела в огромном количестве. Кроме того, они моментально реагируют на повторную встречу с тем же самым «чужим» итаким образом формируют память иммунной системы. К сожалению, в некоторых случаях в такой ситуации могут произойти нежелательные мутации ДНК.

В этом году исследователи из австралийского Института медицинских исследований Гарвана (Garvan Institute of Medical Research) заявили, что нашли группу клеток, которые могут начать производить аутоантитела, и окрестили их «В-клетки-изгои зародышевого центра». Но что тогда сдерживает развитие болезни в норме? Ученые считают, что это FAS рецептор (рецептор смерти, ведущий к смерти клетки — апоптозу) на поверхности В-клеток «изгоев». Как было показано на мышиной модели, мутации FAS приводят к появлению необычно большого количества плазмацитов из «изгоев». Производимые ими антитела, вопреки норме, хуже связывались с антигеном, а многие и вовсе оказались аутоантителами.

В следующих статьях цикла мы расскажем о молекулярных механизмах развития аутоиммунных заболеваний.