Обзор

Страж генома

Ген, препятствующий образованию злокачественных опухолей, замедляет старение.
Страж генома
Белок p53 и молекула ДНК, фото с сайта bioinf.org.uk /
4 минуты

Открытие генов и их продуктов, играющих важную роль в жизни и смерти клетки, а также формировании раковой опухоли (канцерогенезе), в корне изменило представления о клеточном жизненном цикле и механизмах развития онкологических заболеваний. Ученым стало понятно, в каком направлении надо работать. Ключевым моментом в теории канцерогенеза стала теория активации и инактивации некоторых генов. Наибольший интерес вызывает ген р53 и продукт его работы – одноименный белок. Последние исследования показывают, что он не только препятствует развитию рака, но и замедляет процесс старения.

Сопротивление бесполезно

В настоящее время считается, что раковая опухоль – это потомство всего-навсего одной клетки, ее клон, отличный от других тканей организма и способный к неограниченному росту. Сопротивление организма неопластическому клону только на руку. Под давлением внешних условий внутри опухолевого клона постоянно отбираются самые устойчивые и агрессивные субклоны и формируется опухоль, способная убить организм. В результате неправильной работы некоторых генов раковая клетка приобретает очень выгодные для нее свойства.

Прежде всего, раковая клетка конкурентоспособна и самодостаточна, и усваивает необходимые ей питательные вещества намного активнее, чем нормальные клетки. Она синтезирует больше ферментов и может проникать в окружающие ее здоровые ткани. Она не так тесно связана с соседями, может в любой момент оторваться и с кровью понестись по сосудам, оседая там, где ей больше понравится, образуя вторичные опухолевые очаги - метастазы. И, что самое страшное, раковая клетка вечно молода и бессмертна.

Жизненный путь нормальной клетки рано или поздно приходит к логическому завершению. Естественная смерть называется апоптозом. В цитоплазме накапливаются продукты обмена, в органеллах накапливается кальций, одним словом, клетка стареет. В какой-то момент это приводит к ошибкам в синтезе ДНК и включает «гены самоубийства» - высвобождаются разрушающие ферменты, и клетка погибает. Но только не раковая. У нее эти гены просто выключены.

За время существования каждая клетка может разделиться определенное количество раз. Некоторые, например, нейроны головного мозга, вообще никогда не делятся. А фибробласты соединительной ткани могут разделиться 60-80 раз, но не более. Этот феномен открыл немецкий ученый Хейфлик, и называется он числом, или барьером клеточного деления Хейфлика. Перевалив за этот барьер, нормальная клетка «понимает», что пора затормозить. Но раковой 60 и 80 делений может не хватить – ее со всех сторон атакуют защитные силы организма. А еще надо образовать метастазы… Поэтому «счетно-ограничительный механизм» Хейфлика в неопластических клетках не работает. Они могут делиться теоретически бесконечное множество раз.

Антираковая защита

Самое время поговорить о р53. Для начала разберемся, как работают гены. Ген – это определенный участок ДНК. На его основе синтезируется какой-то белок, а он уже взаимодействует с разными мишенями и вызывает каскад реакций. Продукт гена р53 – белок р53 - контактирует со множеством мишеней, его называют пересечением сигнальных путей. Он контролирует апоптоз (запрограммированную смерть клетки), клеточный цикл и деление, стабильность генома и дифференцировку. Выходит, если в р53 произойдут нарушения, то клетка превратится в раковую. Так оно и есть.

Ученые проводили два рода опытов. Сначала выводили породу трансгенных мышей, вовсе лишенных р53. Злокачественные опухоли развивались практически у всех. Это называется синдромом Ли-Фраумени (предрасположенность ко всем опухолям), у человека, кстати, тоже встречается. Примерно то же самое было с мышами, у которых этот ген был дефектным. Но стоило восстановить обычную экспрессию р53, как тут же начинался регресс опухоли

Мало того, оказалось, что мутации в конкретном участке р53 вызывают развитие определенного вида злокачественной опухоли. Например, канцерогенное вещество афлатоксин В вызывает изменения в «горячей точке» №249 и приводит к первичному раку печени. Трудно представить, насколько все тонко, если тип опухоли зависит не только от местоположения мутации, но и от ее вида…

Стало понятно, что р53 выполняет некую очень важную охранительную роль. Его повседневная функция – нахождение и исправление ошибок в репликации ДНК, а при стрессовых обстоятельствах (массивных повреждениях) он переходит в другую форму и вызывает либо остановку деления клетки до устранения повреждений, либо ее гибель. В результате появление клеток со значительными генетическими изменениями исключается. р53 активируется при действии радиации, УФ-излучения, и при включении раковых генов.    

Соответственно, если р53 по каким-то причинам выходит из строя, происходят обратные события. Ошибки в геноме любой клетки неизбежны, они периодически появляются, но так как р53 не работает, эти аномальные клетки продолжают жить и делиться. И дают начало клонам раковых клеток.

Двойная защита

Группа исследователей из Университета Бэйлора в Хьюстоне под руководством Ларри Донхауэра (Larry Donehower) показала, что усиление продукции белка р53 у мышей защищает их от рака, но ускоряет старение организма в целом. А совсем недавно ученые из Испанского национального центра исследования рака во главе с Мануэлем Серрано (Manuel Serrano) провели опыт немного другого рода. Они вывели линию мышей с дополнительной копией гена р53 и сохранили ген регуляции синтеза его продукта. И выяснили, что это приводит к быстрому выведению из организма поврежденных клеток и увеличению продолжительности жизни.

У мышей с «двойным» геном злокачественные опухоли развивались гораздо реже. Помимо этого, такие трансгенные мыши жили в среднем на 16% дольше обычных (137 дней против 118). Причем такое увеличение продолжительности жизни не было связано только с профилактикой онкологических заболеваний, поскольку не болевшие раком трансгенные мыши жили в среднем на 25% дольше таковых из контрольной группы. То же самое происходило и в пробирке, в культуре клеток с дополнительной копией р53. То есть, контролируемое стимулирование р53 теоретически может защитить от рака. «Страховочная» копия гена помогает обнаружить больше ошибок в синтезе ДНК и вовремя их ликвидировать. А увеличение продолжительности жизни объясняется очень просто: организм стареет из-за накопления дефектных клеток, а у мышей Серрано их было меньше, ведь уничтожались они гораздо быстрее.      

Впрочем, природа предусмотрела по крайней мере некоторые ситуации, когда организм не может больше рассчитывать на защиту противоракового гена. У р53 есть два гомолога: р63 и р73. Это «запасные» варианты, их белки действуют на клетку по образу и подобию р53. Трудность в том, что р53 есть во всех тканях, а р63, например, работает только в эмбриональных клетках. При выключении р53 гомологи частично компенсируют его функции, однако подробно эти взаимоотношения еще не изучены. Впрочем, как и «молодильный» эффект дополнительной копии р53. Но испанские ученые подчеркнули очень важную деталь: клетка – уменьшенная модель целого организма. События микромира и состояние сложного комплекса органов и систем тесно взаимосвязаны. Хочется надеяться, что следующим шагом будет разработка эффективных способов борьбы с раком на генетическом уровне. 

Екатерина Гамова

Комментарии Cackle
Что значит «близкий контакт» с инфицированным COVID-19 Эпидемия Что значит «близкий контакт» с инфицированным COVID-19
В CDC считают, что контакты менее 15 минут нужно тоже учитывать
Какие факторы риска болезней сердца можно увидеть невооруженным глазом Здоровье Какие факторы риска болезней сердца можно увидеть невооруженным глазом
Иногда спрогнозировать будущее сердца можно без сложных формул

Подпишитесь на наши новости, чтобы получать их первыми