Страж генома

Открытие генов и их продуктов, играющих важную роль в жизни и смерти клетки, а также формировании раковой опухоли (канцерогенезе), в корне изменило представления о клеточном жизненном цикле и механизмах развития онкологических заболеваний. Ученым стало понятно, в каком направлении надо работать. Ключевым моментом в теории канцерогенеза стала теория активации и инактивации некоторых генов. Наибольший интерес вызывает ген р53 и продукт его работы – одноименный белок. Последние исследования показывают, что он не только препятствует развитию рака, но и замедляет процесс старения.

Сопротивление бесполезно

В настоящее время считается, что раковая опухоль – это потомство всего-навсего одной клетки, ее клон, отличный от других тканей организма и способный к неограниченному росту. Сопротивление организма неопластическому клону только на руку. Под давлением внешних условий внутри опухолевого клона постоянно отбираются самые устойчивые и агрессивные субклоны и формируется опухоль, способная убить организм. В результате неправильной работы некоторых генов раковая клетка приобретает очень выгодные для нее свойства.

Прежде всего, раковая клетка конкурентоспособна и самодостаточна, и усваивает необходимые ей питательные вещества намного активнее, чем нормальные клетки. Она синтезирует больше ферментов и может проникать в окружающие ее здоровые ткани. Она не так тесно связана с соседями, может в любой момент оторваться и с кровью понестись по сосудам, оседая там, где ей больше понравится, образуя вторичные опухолевые очаги - метастазы. И, что самое страшное, раковая клетка вечно молода и бессмертна.

Жизненный путь нормальной клетки рано или поздно приходит к логическому завершению. Естественная смерть называется апоптозом. В цитоплазме накапливаются продукты обмена, в органеллах накапливается кальций, одним словом, клетка стареет. В какой-то момент это приводит к ошибкам в синтезе ДНК и включает «гены самоубийства» - высвобождаются разрушающие ферменты, и клетка погибает. Но только не раковая. У нее эти гены просто выключены.

За время существования каждая клетка может разделиться определенное количество раз. Некоторые, например, нейроны головного мозга, вообще никогда не делятся. А фибробласты соединительной ткани могут разделиться 60-80 раз, но не более. Этот феномен открыл немецкий ученый Хейфлик, и называется он числом, или барьером клеточного деления Хейфлика. Перевалив за этот барьер, нормальная клетка «понимает», что пора затормозить. Но раковой 60 и 80 делений может не хватить – ее со всех сторон атакуют защитные силы организма. А еще надо образовать метастазы… Поэтому «счетно-ограничительный механизм» Хейфлика в неопластических клетках не работает. Они могут делиться теоретически бесконечное множество раз.

Антираковая защита

Самое время поговорить о р53. Для начала разберемся, как работают гены. Ген – это определенный участок ДНК. На его основе синтезируется какой-то белок, а он уже взаимодействует с разными мишенями и вызывает каскад реакций. Продукт гена р53 – белок р53 - контактирует со множеством мишеней, его называют пересечением сигнальных путей. Он контролирует апоптоз (запрограммированную смерть клетки), клеточный цикл и деление, стабильность генома и дифференцировку. Выходит, если в р53 произойдут нарушения, то клетка превратится в раковую. Так оно и есть.

Ученые проводили два рода опытов. Сначала выводили породу трансгенных мышей, вовсе лишенных р53. Злокачественные опухоли развивались практически у всех. Это называется синдромом Ли-Фраумени (предрасположенность ко всем опухолям), у человека, кстати, тоже встречается. Примерно то же самое было с мышами, у которых этот ген был дефектным. Но стоило восстановить обычную экспрессию р53, как тут же начинался регресс опухоли. 

Мало того, оказалось, что мутации в конкретном участке р53 вызывают развитие определенного вида злокачественной опухоли. Например, канцерогенное вещество афлатоксин В вызывает изменения в «горячей точке» №249 и приводит к первичному раку печени. Трудно представить, насколько все тонко, если тип опухоли зависит не только от местоположения мутации, но и от ее вида…

Стало понятно, что р53 выполняет некую очень важную охранительную роль. Его повседневная функция – нахождение и исправление ошибок в репликации ДНК, а при стрессовых обстоятельствах (массивных повреждениях) он переходит в другую форму и вызывает либо остановку деления клетки до устранения повреждений, либо ее гибель. В результате появление клеток со значительными генетическими изменениями исключается. р53 активируется при действии радиации, УФ-излучения, и при включении раковых генов.    

Соответственно, если р53 по каким-то причинам выходит из строя, происходят обратные события. Ошибки в геноме любой клетки неизбежны, они периодически появляются, но так как р53 не работает, эти аномальные клетки продолжают жить и делиться. И дают начало клонам раковых клеток.

Двойная защита

Группа исследователей из Университета Бэйлора в Хьюстоне под руководством Ларри Донхауэра (Larry Donehower) показала, что усиление продукции белка р53 у мышей защищает их от рака, но ускоряет старение организма в целом. А совсем недавно ученые из Испанского национального центра исследования рака во главе с Мануэлем Серрано (Manuel Serrano) провели опыт немного другого рода. Они вывели линию мышей с дополнительной копией гена р53 и сохранили ген регуляции синтеза его продукта. И выяснили, что это приводит к быстрому выведению из организма поврежденных клеток и увеличению продолжительности жизни.

У мышей с «двойным» геном злокачественные опухоли развивались гораздо реже. Помимо этого, такие трансгенные мыши жили в среднем на 16% дольше обычных (137 дней против 118). Причем такое увеличение продолжительности жизни не было связано только с профилактикой онкологических заболеваний, поскольку не болевшие раком трансгенные мыши жили в среднем на 25% дольше таковых из контрольной группы. То же самое происходило и в пробирке, в культуре клеток с дополнительной копией р53. То есть, контролируемое стимулирование р53 теоретически может защитить от рака. «Страховочная» копия гена помогает обнаружить больше ошибок в синтезе ДНК и вовремя их ликвидировать. А увеличение продолжительности жизни объясняется очень просто: организм стареет из-за накопления дефектных клеток, а у мышей Серрано их было меньше, ведь уничтожались они гораздо быстрее.      

Впрочем, природа предусмотрела по крайней мере некоторые ситуации, когда организм не может больше рассчитывать на защиту противоракового гена. У р53 есть два гомолога: р63 и р73. Это «запасные» варианты, их белки действуют на клетку по образу и подобию р53. Трудность в том, что р53 есть во всех тканях, а р63, например, работает только в эмбриональных клетках. При выключении р53 гомологи частично компенсируют его функции, однако подробно эти взаимоотношения еще не изучены. Впрочем, как и «молодильный» эффект дополнительной копии р53. Но испанские ученые подчеркнули очень важную деталь: клетка – уменьшенная модель целого организма. События микромира и состояние сложного комплекса органов и систем тесно взаимосвязаны. Хочется надеяться, что следующим шагом будет разработка эффективных способов борьбы с раком на генетическом уровне. 

Екатерина Гамова