Как это делается: российским журналистам показали производство фармсубстанций во Франции

Госпрограмма развития фармпромышленности предполагает создание к 2024 году полностью российского производства препаратов из перечня ЖНВЛП, включая синтез молекул активной фармацевтической субстанции. Пока отечественная фарминдустрия на 90% зависит от импорта субстанций, и их собственное производство  – вопрос национальной безопасности. Однако наладить такое производство – очень непростая задача. В этом российские журналисты убедились лично, посетив входящий в ГК «Сервье» завод Орил Индастри, который впервые за свою многолетнюю историю открыл двери для иностранных СМИ.

Производство активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) – первый и главный этап создания лекарства, требующий невероятной чистоты, точности и выверенности каждого процесса. Таких производств в мире немного: для высокотехнологичного химического синтеза молекул нужны соответствующие требованиям GMP производственные мощности и производственные площадки с достаточным объемом энергоресурсов и инфраструктуры.

Фото: ГК Сервье

Сервье – удачный пример сочетания производства готовых форм, субстанций и R&D (исследований и разработки, аналог российской аббревиатуры НИОКР). Расположенный в Нормандии завод тонкого химического синтеза Орил Индастри производит 98% фармацевтических субстанций для  оригинальных препаратов компании, которые выпускаются во Франции и еще  восьми странах мира, включая Россию.  

От незрелого апельсина до венотоника

Перед экскурсией в цеха, где выпускается АФИ для «Детралекса» (этот хорошо известный в России препарат получил по результатам 2018 года «Платиновую унцию» в номинации «Безрецептурный препарат года» и премию SmartPharma® Awards 2019 в номинации «Венотоник года») журналистам выдали спецодежду и обувь, каски и защитные очки. Требования безопасности на химическом производстве должны соблюдаться неукоснительно.

Фото: ГК Сервье

Стратегическая площадка работает круглосуточно, останавливаясь лишь один раз в год на десятидневную профилактику. Сырьем для АФИ служит растительный экстракт гесперидин, содержащийся в кожуре высушенных незрелых апельсинов. На год предприятию, выпускающему 1,3 тонны субстанций для «Детралекса», требуется 1,5 тонны порошка гесперидина, полученных из 25 тонн незрелых апельсинов.

Все операции, параметры и проблемы отражаются на мониторах в центре управления процессами. После тщательного анализа сырье загружается в первый реактор, где смешивается с подаваемыми по отдельным трубопроводам растворителями. Затем раствор поступает в следующий реактор, где в результате изменения двойной связи в химической формуле молекула гесперидина превращается в молекулу лекарственного вещества. Процесс представляет собой три трансформации. Цель первой – защитить молекулу перед второй трансформацией, во время которой происходит окисление молекулы и создание двойной связи, во время третьей – с молекулы снимается временная защита.

Фото: ГК Сервье

Следующие после химического синтеза этапы: сепарация, кристаллизация  вещества (очистка от примесей), промывка, фильтрация и сушка, происходящие в разных реакторах. Завершает процесс  микронизация (дробление сжатым воздухом кристаллов с 42 до 2 микрон). И наконец, полученное вещество упаковывается в большие пакеты или бочки. Все этапы производства одной серии занимают 48 часов. По каждой серии проводятся лабораторные пробы, в ожидании результатов которой продукт хранится на складе.

R&D

Процессу производства предшествует большая научно-исследовательская работа, в которую ежегодно реинвестируется 25% оборота компании. Российским журналистам показали святая святых завода – центр разработок R&D, в области которых работает 20% сотрудников компании. Как объяснила директор Орил Индастри Кароль Робан, исследовательский центр работает по двум направлениям: разрабатывает процессы и аналитические тесты для производства новых сложных молекул, необходимых для доклинических и клинических исследований, а также сопровождает все этапы основного производства.

Фото: ГК Сервье

По ее словам, каждое активное вещество уникально, и для каждого должны быть индивидуальные аналитические характеристики и операционные инструкции. Отдел R&D поддерживает 45 научно-исследовательских проектов в нескольких терапевтических направлениях.Это: сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, онкология, аутоимунные заболевания, хроническая венозная недостаточность, неврология и психиатрия.

Сами новые молекулы в количестве нескольких миллиграмм изначально получают ученые с помощью методик, которые трудно воспроизвести в промышленных масштабах (например, нельзя что-то налить в реактор, как в пробирку – нужен насос). А уже на Орил Индастри разрабатывают рентабельные технологии для безопасного производства новых молекул, подбирают реактивы, добиваются устойчивости процесса производства и стабильности самой субстанции (в зависимости от температуры, влажности и др.). По результатам изучения биодоступности вещества определяется оптимальный размер кристаллов.

Фото: ГК Сервье

Журналистам показали работу пилотных моделей промышленных установок, а также то, как на практике проверяется качество вещества. Наличие или отсутствие в нем примесей определяется по двум методикам. Это – жидкостная хроматография (разделение компонентов смеси с использованием высокого давления и мелкозернистых сорбентов). И Рамановская спектроскопия, которая позволяет идентифицировать составляющие вещества по отраженному  спектру, не контактируя с ними и не разрушая упаковки.

Фото: ГК Сервье

«Зеленая химия»

Синтез фармсубстанций – это сложное химическое производство, и очень важно следить за его влиянием на окружающую среду. Оснащение фармпроизводств надежными очистными сооружениями требует огромных вложений. В Сервье, опирающейся на принципы «зеленой химии», 10% инвестиций в развитие производства отводится на мероприятия по защите окружающей среды и безопасность, например, на современные очистные сооружения для сточных вод и другие важные проекты. На заводе Орил Индастри используется большое количество биоразлагаемых растворителей, а более 70% отходов производства отправляются на переработку. Вода на входе и на выходе предприятия ежедневно анализируется по 15 параметрам. На производстве работает инновационная очистительная станция, объем которой соответствует станции, необходимой для города с населением в 40 тыс. жителей.

Фото: ГК Сервье