Неспецифическая иммунотерапия рака и адъюванты

«МедНовости» завершают цикл публикаций об иммунотерапии в онкологии. Четвертая часть посвящена неспецифической иммунотерапии рака.

Предыдущие статьи цикла:

1. Иммунитет против рака

2. Иммунотерапия рака: моноклональные антитела

3. Вакцины от рака: предотвратить, побороть, обнадежить

Неспецифическая иммунотерапии нацелена не на опухоль, а на всю иммунную систему. Но такое действие приводит и к гибели раковых клеток. Подобная терапия может использоваться самостоятельно или же как адъювант — дополнение к основному лечению, стимулирующее иммунные клетки.

Укрепление иммунной системы

Некоторые вещества усиливают иммунную систему, но в организме человека естественным путем они не вырабатываются. К таким иммуномодулирующим препаратам относятся талидомид (Thalomid), леналидомид (Revlimid) и помалидомид (Pomalyst), которые используются для лечения множественной миеломы и других видов рака. 

Кроме того, к этой группе относится бацилла Кальметта-Герена. Ученые пытались вооружиться БЦЖ в борьбе с раком уже давно, но успех ожидал их не всегда. Сейчас она утверждена FDA для терапии рака мочевого пузыря ранней стадии и некоторых типов меланомы. В первом случае вакцину вводят в мочевой пузырь через катетер, во втором — вкалывают в опухоль напрямую. Иммунная система реагирует на БЦЖ и активирует ее, а та в свой черед уже борется с раком.

Цитокины

Вторая обширная группа — цитокины. Это молекулы, которые выделяют сами клетки иммунной системы для контроля роста и активности других иммунных клеток и клеток крови. Цитокины схожи с предыдущей группой препаратов, только они выделяются в организме человека и естественным путем.

Одна из самых известных групп цитокинов — это интерлейкины, сигнальные молекулы белых клеток крови. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) стимулирует рост и деление клеток иммунной системы. Созданный в лаборатории ИЛ-2 одобрен для лечения распространенного рака почки и метастатической меланомы. Он может использоваться отдельно либо вместе с химиотерапией или другими цитокинами, например, интерфероном альфа. Считается, что такое совместное использование повышает эффективность лечения, хотя, к сожалению, побочные эффекты тоже суммируются.

В 2014 году ученые из Лаборатории клеточной онкологии научно-исследовательского отдела по клеточной дифференцировке и онкологиям факультета Высших исследований из Национального автономного университета Мексики в Сарагосе (Laboratory of Cellular Oncology, Research Unit in Cell Differentiation and Cancer, of the Faculty of Higher Studies (FES) Zaragoza UNAM (National Autonomous University of Mexico) объявили о разработке терапии против рака шейки матки. Лекарство тестировалось на животной модели. Оно представляет собой наночастицы с включенным ИЛ-2, которые, как объясняют разработчики, создают «мост» противоопухолевой активации между Т-лимфоцитами и раковыми клетками. Помимо этого, препарат позволяет накопить цитокины в зонах роста опухоли, что уменьшает побочные эффекты обычного ИЛ-2, вводимого в общий кровоток.

В этом году исследователи модифицировали ИЛ-2 так, чтобы можно было усилить или остановить иммунные реакции в зависимости от цели по желанию врачей. Разработка уже опробована в лаборатории на культуре клеток и на мышиной модели. Было показано, что новая форма цитокина in vitro блокирует рост Т-клеток пациента с хронической/тлеющей формами Т-клеточного лейкоза и увеличивает выживаемость животных в ситуации «трансплантат против хозяина».

Как самостоятельное лечение и адъюванты используются и другие интерлейкины, например, ИЛ-7, ИЛ-12 и ИЛ-21.

Модель молекулы Интерферон альфа-2а (IFNA2). Фото: Shutterstock

Интерферон альфа (IFN-альфа) — другая смесь цитокинов, одобренная для лечения рака. Они относятся к интерферонам, основная задача которых — борьба с вирусами. IFN-альфа напрямую замедляет рост новообразования и кровеносных сосудов, питающих его. Кроме того, он вовлекает иммунные клетки в борьбу с малигнизированными. FDA одобрило IFN-альфа для лечения волосатоклеточного лейкоза, хронического миелолейкоза, фолликулярной неходжкинской лимфомы, кожной Т-клеточной лимфомы, рака почки, меланомы и саркомы Капоши. 

Еще один цитокин с очень длинным названием, используемый для лечения опухолей, — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ/GM-CSF). В норме он играет роль при образовании некоторых типов иммунных и кровяных клеток из стволовых клеток костного мозга. Синтезированная человеком форма — сарграмостим (Leukine) — используется для повышения количества лейкоцитов после химиотерапии. Кроме того, сейчас изучают, насколько можно использовать GM-CSF как неспецифическую иммунотерапию и как адъювант при разных типах рака.

Регуляторы иммунных чекпоинтов

Одна из важных задач иммунной системы — это не атаковать собственные клетки организма, то есть не принимать их за чужеродные и опасные. Для этого у «своих» здоровых клеток на поверхности есть специальные молекулы, от наличия которых зависит, будут с ними бороться или нет. Поскольку на этом уровне принимается решение о дальнейшей судьбе клетки, такие молекулы называют «чекпоинтами», проверочными пунктами. Если иммунная клетка не обнаруживает их, то нападает. Некоторые раковые клетки научились обманывать иммунную систему, используя именно такие молекулы. Но и человек научился ими пользоваться: регуляторы иммуночекпоинтов показывают прекрасные результаты. 

Среди таких «меток» внутренней защиты, оберегающих клетки организма, — CTLA-4, мембранный белок Т-клеток. В некоторых случаях он не дает атаковать раковые клетки. Моноклональные антитела из препарата ипилимумаб (Yervoy) блокируют CTLA-4. Это усиливает иммунную реакцию против раковых клеток. Лекарство используется для продления жизни пациентам с меланомой и другими типами рака.

Другой путь, которые используют ученые, — PD-1 (белок запрограммированной смерти 1) и PD-L1 (лиганд белка запрограммированной смерти 1, он обычно используется для предотвращения аутоиммунных заболеваний). Врачи нескромно считают, что некоторые препараты, нацеленные на них, могут ознаменовать новую эру борьбы с раком, поскольку они лишают раковые клетки «маскировки» от иммунной системы. Это может позволить сделать уязвимыми целый спектр опухолей.

PD-1 тоже расположен на поверхности Т-клеток. По сравнению с CTLA-4, его чаще можно обнаружить на Т-клетках воспаленных тканей и опухолей. Если PD-1 связывается со своим лигандом PD-L1 на другой клетке, то иммунная клетка ее не трогает. Этим и пользуются опухоли: некоторые раковые клетки выставляют на поверхность большое количество PD-L1.

Международная группа изучала препарат, блокирующий PD-L1. Препарат компании Roche называется MPDL3280A, или анти-PD-L1). В исследовании участвовали 68 человек с раком мочевого пузыря. Все пациенты уже прошли через химиотерапию, и, по оценкам врачей, им оставалось жить шесть-восемь месяцев. После применения препарата у более чем половины пациентов появились признаки выздоровления. Два пациента же излечились полностью — опухоли после терапии исчезли. Препарат назвали в США «терапевтическим прорывом». Если более крупное исследование подтвердит предыдущие результаты, то, возможно, в США лекарство будет доступно для широкого круга пациентов уже в конце 2015 года.

Другое исследование с участием 175 пациентов возглавили исследователи из Йельского университета. На лечение отреагировали меланома, рак почки и другие онкозаболевания.

Пока что результаты подтверждаются исследованиями схожей терапии на 411 пациентах с меланомой. Как было заявлено на июньской конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO American Society of Clinical Oncology) в Чикаго, при использовании препарата пембролизумаб 69% пациентов прожили еще как минимум год. 

Фото: Shutterstock

Блокирование PD-1 и PD-L1 при лечении в режиме монотерапии привело к ответу в 20% и 25% соответственно при немелкоклеточном раке легкого. Вдобавок, оказалось, что экспрессия PD-L1 связана с мутацией EGFR. Ученые предполагают, что двойная блокада этих рецепторов, т.е. ингибирование иммуночекпоинтов и тирозинкиназы EGFR, может оказаться очень эффективной для определенной группы пациентов. Исследователи считают, что очень скоро такие лекарства войдут в клиническую практику для лечения немелкоклеточного рака легкого.

Кроме того, лечение, связанное с PD-L1 помогает и при тройном негативном раке груди. Прогноз у этого типа рака плохой, и лечить его крайне трудно из-за отсутствия рецепторов HER, прогестерона и эстрогена. Исследование проводилось клиникой Мейо (Mayo Clinic) и Caris Life Science.

Наконец, в только что опубликованной работе исследователи из Университета Джона Хопкинса в Балтиморе ученые показали, что даже для опухолей, которые, казалось бы, уже не берет никакое лечение, пембролизумаб (pembrolizumab) может сработать. В исследовании участвовали пациенты с распространенным раком толстой кишки и другими видами рака, переставшими отвечать на терапию. Если опухоли имели в геноме ошибочно спаренные нуклеотиды после репарации ДНК, то они отреагировали на PD-1 ингибиторы. 

Заключение

Для иммунотерапии рака, от моноклональных антител и вакцин до неспецифический терапии, сейчас настал звездный час. Многие технологии, которые долго разрабатывались в лабораториях, наконец переходят в клиническую практику. Nature в качестве дополнения к выпуску 27 мая опубликовал специальную подборку захватывающих статей по этой теме, которые можно почитать в открытом доступе.

Остается только надеяться, что все ближе тот момент, когда применение химиотерапии и облучения станет лишь пунктом в историческом обзоре по онкологическому лечению, и не будет опухоли, которую нельзя вылечить.