«Понимание старения радикально изменилось»

Противоречат ли попытки замедлить старение данным современной науки? Что такое митохондриальные антиоксиданты и почему они могут победить возрастные заболевания? Чего удалось добиться разработчикам «лекарства от старости» на сегодняшний день? На эти и другие вопросы в интервью МедНовостям отвечает Максим Скулачев, заместитель руководителя проекта «Ионы Скулачева», директор компании Митотех, созданной при МГУ им. Ломоносова.

- У ионов Скулачева довольно долгая история. Расскажите, как начинался этот проект.

- Все началось в конце 60-х, когда было открыто электричество в митохондриях. Самое важное доказательство его наличия было получено именно в МГУ, в группе моего отца, Владимира Петровича Скулачева. Для подтверждения гипотезы, впервые выдвинутой будущим нобелевским лауреатом Питером Митчеллом, они применили необычные молекулы, которые имеют электрический заряд, но при этом могут проникать через биологические мембраны, образованные двойным слоем липидов. Было предположено, что если Митчел прав и внутри митохондрий имеется отрицательный заряд, то положительно заряженные молекулы с такими свойствами будут всасываться из цитоплазмы митохондриями. Что и было блестяще продемонстрировано в эксперименте.  Директор Института энзимологии в Мэдисоне Дэвид Грин был настолько очарован изяществом идеи советских ученых, что предложил называть эти противоестественные вещества – одновременно и заряженные, и жирные молекулы – ионами Скулачева. То есть у этого термина весьма почтенная история, и, подчеркну, предложен он был не нами.  Кстати, уже тогда, в начале 70-х, в одной из статей Владимир Петрович писал об этих ионах, что если понадобится внедрить что-то в митохондрии – то вот оно, идеальное средство доставки.

- Тем не менее, о медицинском применении речи тогда не шло?

- Скулачев и его команда очень быстро занялись другими теоретическими вопросами:  биологией митохондрий и прочими интересными вещами. Как говорит сам Владимир Петрович, во-первых, тогда было не очень понятно, что именно нужно доставлять в митохондрии. Во-вторых, в советские времена было смерти подобно заняться чем-то практическим. Например, в Политбюро ЦК КПСС слово «окислительное фосфорилирование» не выговаривали – и это прекрасно: пока ты изучаешь подобные малопонятные предметы, ты живешь на островке свободы, может быть даже большей, чем на Западе. Но как только речь заходит о практике, новых лекарствах, производственных линиях и тому подобном, тут же появляется партийный функционер и начинает объяснять, что и как нужно делать. Связываться со всем этим особого желания не было…

- Но со временем ситуация изменилась?

- Приблизительно к концу 90-х годов стало понятно, что митохондрии – не только «энергетическая станция» клетки, но и важнейший источник свободных радикалов, наносящих вред при самых разных патологиях. И, соответственно, эти процессы можно остановить, если воздействовать на митохондрии антиоксидантами, нейтрализующими свободные радикалы. Опять же, идея использовать для этого ионы Скулачева не наша, первым это предложил ученый из Кембриджа Майкл Мерфи – он решил просто «пришить» к ним какую-нибудь молекулу с мощными антиоксидантными свойствами и таким образом нейтрализовать разрушительное действие активных форм кислорода. Было синтезировано несколько таких соединений, и одно из них, MitoQ,  показалось достаточно перспективным, из него попытались сделать лекарство.

Мерфи хорошо знаком с Владимиром Петровичем, так что мы знали об этой работе. Но ознакомившись со структурой вещества, Владимир Петрович предположил, что был выбран не самый лучший антиоксидант. В MitoQиспользовался убихинон – переносчик электронов в митохондриях животных. А Владимир Петрович считал, что более эффективным будет пластохинон – вещество, которое выполняет похожие функции в растениях, синтезирующих кислород, а ведь там самая большая концентрация свободных радикалов. Но Мерфи не стал вносить изменения – фармакологический проект был уже запущен, нашлись инвесторы, а с новым соединением пришлось бы переделывать массу исследований, так что он просто пошел по пути наименьшего сопротивления.

В итоге мы решили «сварить» свой собственный митохондриальный антиоксидант. Под наш проект выделил небольшой грант фонд Олега Дерипаски – тогда это была чистая благотворительность. И на эти средства в лабораториях МГУ были синтезированы несколько вариантов вещества. Один из них,  SkQ1, оказался достаточно стабильным и работоспособным, но, главное, он превосходил MitoQ  по целому ряду параметров.

- Вы изначально намеревались останавливать старение, или задачи были более скромными?

- Нет, борьба со старением всегда была главной целью. Потому-то Владимир Петрович так боялся, что Мерфи из-за своего неудачного выбора похоронит всю идею, что к этому моменту он окончательно уверовал в запрограммированность старения и в митохондриальную теорию старения.

Суть ее в том, что раз митохондрия – самое грязное место в клетке, то, если природе зачем-то нужно постепенно выводить из строя организм, нарушая все его жизненно важные функции, то лучшего способа, чем медленное отравление активными формами кислорода, которые вырабатываются в митохондриях, не придумаешь. Не мгновенная гибель - поначалу организм хорошо справляется с этим – а медленное угасание, снижение эффективности всех систем – это и есть старение. 

- А предположение о том, что этот процесс в принципе можно регулировать или остановить, не встретило протестов со стороны научного сообщества?

- Да, в конце 90-х – начале 2000-х подобные теории воспринимались как полное сумасшествие. Тогда исследования в области старения считались чем-то неприличным для биолога. Регулярно приходилось сталкиваться с непониманием: а что там вообще изучать? Ведь, казалось бы, «изнашивание» организма – совершенно понятное явление. Тут можно провести параллель с работой еще одного нобелевского лауреата – Аарона Чехановера. Он открыл процесс убикивитинирования, то есть управляемой деградации белков в клетке. До этого все изучали, как синтезируются белки. А вопрос о том, куда потом они деваются, казался самоочевидным – ну, как-то перевариваются, наверное… Но почему одни белки живут минуты, а другие – годы, долгое время никого не интересовало, хотя это не менее важный процесс. Чехановер, кстати, очень интересуется нашим проектом. Он считает, что сейчас происходит своеобразный ренессанс митохондриальной тематики. Еще недавно считалось, что функции митохондрий были исчерпывающе изучены в 70-х годах, но вот мы видим массу новых публикаций об их роли в различных патологических процессах, в том числе связанных с возрастными заболеваниями.  Понимание старения тоже радикально изменилось. Теперь бороться с возрастными изменениям, искать методики, позволяющие их контролировать – уже не ересь. Например, Национальный институт старения США систематически собирает информацию о потенциальных геропротекторах, предлагая всем желающим испытать в своих лабораториях геропротекторные свойства любого нового соединения. А еще недавно самое понятие геропротекции считалось чуть ли не антинаучным.

Более того, сейчас уже есть более-менее достоверные данные о некоторых методиках, позволяющих замедлить возрастные изменения. Например, ограничение питания – его эффективность доказана на большом количестве лабораторных животных. В США сейчас завершаются многолетние исследования на макаках-резусах – моделях, максимально близких к человеку. Результаты несколько противоречивые, но несомненно, что пониженное потребление калорий защитило этих животных от одряхления – разницу можно видеть невооруженным глазом. Есть ряд химических соединений, которые пытаются использовать с той же целью. Одна из последних находок – рапамицин, показавший впечатляющие результаты в экспериментах на мышах. Так что мы с нашей теорией митохондриального старения больше не еретики и не сумасшедшие в научном сообществе.

- Сколько молекул, обладающих антивозрастным потенциалом, сейчас исследуется у вас?

- Работающих – около десятка. Их свойства можно варьировать, меняя длину молекулы, присоединяя к ней разные антиоксиданты, добавляя метильные группы и т.д. Мы, кстати, обнаружили несколько природных «ионов Скулачева» – веществ с очень похожей структурой, которые используются некоторыми растениями для борьбы с микробами.

Как правило, чем мощнее антиоксидантные свойства, тем меньше стабильность молекулы, и наоборот, так что приходится выбирать. Но это – научная часть нашей работы. Чтобы любое из этих соединений пустить в клинику, необходимо огромное количество исследований по фармакокинетике и токсикологии – в какие органы оно распределяется, как выводится из организма и т.д. Это довольно сложно, а главное не очень интересно с точки зрения науки, однако все должно быть выполнено, если мы хотим делать лекарства. Полный цикл исследований пока прошло только одно соединение – SkQ1, пластохинонил-децил-трифенилфосфоний. Под вопросом его родамин-содержащий аналог SkQR1. Это вещество обладает рядом интересных особенностей, в частности, в лаборатории оно намного лучше работает при повреждениях почек, но хватит ли нам ресурсов, чтобы довести его до клиники, пока сказать не могу.

- На какой стадии находятся сейчас исследования самого изученного вещества, SkQ1?

- Вещество в концентрации 250 нмоль/л прошло клинические исследования, необходимые для регистрации в РФ, и выведено на рынок – это препарат Визомитин, применяемый при синдроме сухого глаза. Однако по нашей инициативе клинические  исследования препарата продолжаются. Кроме того, у нас есть все основания надеяться, что в самое ближайшее время мы получим разрешение на проведение клинических исследований SkQ1 в США.

- Насколько изучена безопасность  этого соединения?

- Значительно лучше, чем у любого другого нового лекарства. Собраны все данные по токсикологии, определена летальная доза – она в десятки тысяч раз выше по сравнению с терапевтической. Известно, что у SkQ1 нет эффекта накопления при длительном приеме – он очень быстро выводится из организма. Причем нам стоило больших усилий проследить все эти процессы именно из-за того, что терапевтические дозы вещества очень малы, и зарегистрировать их можно только с помощью достаточно сложного и дорогостоящего оборудования.

Главный вопрос, конечно, заключается в том, что SkQ1 блокирует апоптоз, самоликвидацию клетки, запускаемую активными формами кислорода. С одной стороны, это хорошо, ведь считается, что мы стареем из-за того, что возрастает количество апоптозов на единицу времени в тканях. Но с другой стороны апоптоз – главная антираковая защита, этот механизм позволяет отбраковывать и вовремя уничтожать клетки, которые начинают бесконтрольно делиться. Соответственно, раз вещество блокирует этот процесс, то оно должно вызывать рак. Но тут все дело в деталях. Механизмов апоптоза несколько. И наше вещество воздействует только на одну «ветку» этого процесса, опосредованную активными формами кислорода митохондрий. И этот вид апоптоза, по счастью, никак не задействован в защите против онкологических заболеваний. Кстати, одно из первых исследований SkQ1 проводил Владимир Николаевич Анисимов из питерского Института онкологии имени Петрова. И он обнаружил, что SkQ1 не только не вызывает онкологических заболеваний, но и несколько замедляет их развитие. Конечно, это не противоопухолевый препарат, но и такой эффект у него был отмечен.

Текст подготовил Михаил Киров

Конец первой части интервью. Ориентировочная дата публикации второй части – 28 января.