Лейкозы

Лейкозы
Источник: NCI (Public Domain)
 12 минут
  • Врачи
  • Лечение
  • Диагностика
  • Статья обновлена: 24 января 2024

Если острый лейкоз не рецидивирует в течение 5 лет, то пациента можно считать здоровым¹. У детей вероятность выздоровления выше, чем у взрослых. Прогнозы также зависят и от вида лейкоза, а их немало. В этом материале мы рассказываем, почему лейкоз не является приговором. Какие методы лечения доступны сегодня и как таких пациентов будут лечить в будущем.

Что такое лейкоз

Лейкоз — это злокачественное заболевание кроветворной системы, которое также известно как рак крови или лейкемия. Это клональная патология, поскольку связана с бесконтрольным размножением видоизмененной (злокачественной) клетки (или клона).

Клетки крови формируются в костном мозге. Кроветворная стволовая клетка превращается в миелоидную или лимфоидную. Затем из первой формируются эритроциты, тромбоциты, базофилы, нейтрофилы, эозинофилы и моноциты. Лимфоидная стволовая клетка созревает в лимфобласт, который затем дифференцируется в Т- или В-лимфоцит.

Злокачественный клон при лейкозах может происходить как из незрелых, так и созревающих или зрелых клеток крови. Другими словами, любая из клеток крови на этапе своего созревания может стать злокачественной. Это один из критериев, по которому выделяют разные виды лейкозов.

Злокачественные опухоли крови распространены по миру неравномерно. Чаще всего такие заболевания регистрируют в развитых странах — США, Японии, в Европе, Австралии. Отчасти это связано с высокой продолжительностью жизни. В России смертность от лейкозов составляет 40-46 человек на один миллион населения. Для сравнения, в США и некоторых странах Западной Европы это 65-130 человек на миллион².

Ic important@2x
Важно!

Когда обратиться к врачу 

К врачу нужно обращаться при появлении первых подозрительных симптомов. Хронические лейкозы годами могут протекать незаметно. В этом смысле возрастает актуальность ежегодных профилактических осмотров. Если вовремя провести анализ крови, то можно заметить первые нарушения в качественном и количественном ее составе.

Симптомы и признаки лейкоза

Симптоматика зависит от типа лейкоза, стадии и сопутствующих заболеваний. Как правило, острые лейкозы развиваются стремительно. У больного повышается температура тела, появляется озноб, ломота в теле и сильная слабость. Во многом симптоматика напоминает грипп и другие ОРВИ. В редких случаях острый лейкоз сопровождается кровотечениями. У многих больных отмечается увеличение лимфоузлов и селезенки. 

Хронические лейкозы до 3-х лет могут протекать бессимптомно. Больного иногда беспокоит слабость, излишняя потливость и частые простудные заболевания. Для большинства людей такие проявления не являются поводом для обращения к врачу. В таких случаях часто все списывают на усталость.

Проявления лейкоза в зависимости от типа пораженных клеток 

Некоторые симптомы могут косвенно указать на тип клеток, рост и развитие которых подавляется, например:

  • При подавлении предшественников эритроцитов резко снижается уровень гемоглобина. У больного развивается анемия и гипоксия (нехватка кислорода в тканях). Такое состояние сопровождается слабостью и бледностью кожных покровов.
  • Если опухолевый процесс подавляет активность мегакариоцитов (клеток, из которых образуются тромбоциты), то высока вероятность кровотечений. Тромбоциты принимают участие в процессах заживления. Нехватка этих клеток становится причиной кровотечений. Это может быть кровоточивость десен, а может и серьезное кровотечение пищеварительного тракта.
  • При нехватке лейкоцитов в первую очередь страдает иммунная система. Больной часто болеет инфекционными заболеваниями. Нередко они проходят в тяжелой форме, из-за ослабленного иммунитета. Например, это ангина с язвенными и некротическими поражениями слизистых, стоматиты, кожные инфекционные заболевания и даже сепсис.

При лейкозах высока вероятность появления метастазов. Злокачественные клетки (бласты или зрелые) разносятся кровью и лимфой. Чаще всего метастатические очаги образуются в селезенке, печени и лимфатических узлах. Поражаются также почки, головной мозг, легкие и кожа.

 

Рисунок 1. Основные симптомы лейкемии (лейкоза). Изображение: Wikipedia (Public Domain)

 

Прогноз

Прогноз зависит как от вида лейкоза, так и возраста пациентов. Например, при остром лимфобластном лейкозе 5-летняя выживаемость среди детей составляет 90%. А у взрослых этот показатель снижается почти в 3 раза, составляя 30-40%. Прогнозы при остром миелоидном лейкозе хуже. Продолжительный безрецидивный период наблюдается лишь у 20-40% пациентов. Среди молодых людей, которым провели трансплантацию костного мозга, этот показатель может достичь 50%.

При хронических лейкозах прогноз зависит от ряда факторов. Например, если хронический лимфолейкоз развивается медленно, то часто больной умирает в силу естественных причин (не связанных с лейкозом). Примерно в 15% случаев смерть от болезни наступает в первые 2-3 года. Иногда летальный исход вызван побочными эффектами от лекарств, которые используются для лечения.

Что касается хронического миелоидного лейкоза, то крайне важно поставить диагноз на хронической фазе заболевания. В таком случае, если вовремя было начато лечение, то общая 5-летняя выживаемость составляет порядка 90%. В этом смысле ситуация существенно улучшилась с появлением особых, таргетных препаратов — ингибиторов тирозинкиназы, которые используются для подавления активности злокачественного процесса.

Диагностика лейкоза

При подозрении на лейкоз диагноз можно установить, опираясь на 3 основных анализа: 

  • Общий анализ крови. При лейкоза меняется формула крови. Обнаруживается сдвиг формулы и увеличение числа бластных клеток.
  • Исследование костного мозга. Выполняют аспирационную или пункционную биопсию — отбор небольшого фрагмента костного мозга для исследования клеточного состава.
  • Иммунологические исследования. Это гистохимические, цитогенетические исследование и иммунофенотипирование. С помощью этих методик можно дифференцировать различные виды бластных клеток.

 

Лечение лейкоза 

При лейкозах лечение проводится в условиях стационара. Схема лечения острых и хронических лейкозов несколько отличается, однако компоненты терапии при всех видах заболевания одни и те же. Рассмотрим их подробнее. 

Химиотерапия 

Химиотерапия — это основной вид лечения онкологических заболеваний костного мозга. При острых лейкозах химиотерапию проводят в несколько этапов: 

  • Индукция ремиссии. Это начальный этап химиотерапии, целью которого является достижение ремиссии. Лечение считается успешным, если уровень бластных клеток в костном мозге будет меньше 5%. Если цель не достигнута, то принимается решение о повторной индукции ремиссии. Для индукционной терапии используют высокие дозы химиопрепаратов и кортикостероидов. Длительность первого этапа химиотерапии составляет 4-5 недель. 
  • Консолидация ремиссии. Цель второго этапа лечения — закрепить ремиссию. Для этого могут использоваться другие виды цитостатических препаратов (отличные от тех, которые применялись при индукции), которые обладают разными механизмами действия. Продолжительность консолидированной терапии составляет несколько месяцев. 
  • Поддерживающая терапия. Этот этап длится до 3-х лет. Основное его отличие состоит в том, что химиотерапия проводится в менее интенсивной форме. 
  • Профилактика поражений нервной системы. Такая терапия проводится на всех этапах лечения. Связано это с тем, что бластные клетки часто проникают в спинномозговую жидкость, что существенно увеличивает риск поражения центральных органов нервной системы. Поэтому в профилактических целях на всех этапах лечения используются цитостатические препараты, которые вводятся в спинномозговой канал (интратекально).

 

Пациент с лейкозом проходит химиотерапию. Фото: photographee.eu / Depositphotos

 

Радиотерапия 

Радиотерапия при лейкозах менее эффективна. В ряде случаев ее применяют при острых формах заболевания. При хронических лейкоза радиотерапию проводят только в паллиативных целях — уменьшить болевые ощущения пациента. В некоторых случаях радиотерапевтическое лечение проводится с целью подготовить организм к пересадке костного мозга.

 

Иммунотерапия рака

Последние годы все больше внимания уделяется иммунотерапии рака. Под этим термином понимают способ искусственной стимуляции иммунитета для борьбы с раковыми клетками.

В отношении лейкозов перспективным можно считать CAR-T-клеточную терапию. Некоторые разновидности такого лечения уже одобрены в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Суть CAR-T-терапии состоит в репрограммировании Т-лимфоцитов пациента. Изначально у больного берут кровь, из которой отбирают Т-лимфоциты. Затем в лабораторных условиях эти клетки подвергают модификации таким образом, что на их поверхности начинает продуцироваться белок CAR — химерный рецептор антигена (Chimeric Antigen Receptor).

CAR-T-клетки затем размножают и вновь вводят в кровяное русло пациента. Ценность таких модифицированных Т-лимфоцитов в том, что благодаря белку CAR они начинают распознавать раковые клетки. Инициируется противоопухолевый иммунный ответ (которого ранее не было, поскольку опухоли могут избегать иммунологического надзора).

Многие пациенты, которым была проведена CAR-T-терапия, сумели добиться ремиссии заболевания. Эффективность такого лечения колеблется от 68 до 93%.

Самым большим недостатком CAR-T-терапии является цена. Это сотни тысяч долларов, которые недоступны для абсолютного большинства людей. Сейчас активно ведется работа над поиском более дешевого варианта иммунотерапевтического лечения.

Трансплантация костного мозга

Если химиотерапия не дает ожидаемых результатов, то решается вопрос о проведении трансплантации стволовых клеток костного мозга. Чаще всего такая процедура проводится при острых лейкозах.

Трансплантация костного мозга бывает двух видов:

  1. Аллогенная — используются стволовые клетки, взятые у донора. Как правило, это родные братья или сестры пациента. Также используются и клетки неродственных доноров.
  2. Аутологичная — используются собственные стволовые клетки. В некоторых случаях с костного мозга больного можно получить здоровые стволовые клетки. Их отбирают, замораживают, а после курса высокодозной химиотерапии (которая губительна для костного мозга) — вновь вводят пациенту. Спустя несколько недель стволовые клетки формируют новый костный мозг.

 

Стадии заболевания

Острые и хронические лейкозы протекают в несколько стадий. Для острых форм заболевания характерны следующие этапы:

  • Полное развитие клинических симптомов. Как правило, это острое начало заболевания с выраженной симптоматикой. 
  • Ремиссия — временная стабилизация заболевания. У пациента исчезают все симптомы, а количество незрелых клеток в костном мозге не превышает 5%. 
Ic important@2x

Ребенок считается выздоровевшим, если ремиссия после острого лейкоза у него длится 5 лет.

  • Рецидив — возвращение заболевания с характерными для него симптомами.
  • Терминальная стадия. На этом этапе опухоль быстро прогрессирует, существенно увеличивается число злокачественных клеток. У больного нарушается работа многих органов и систем, что угрожает его жизни.

 

Что касается хронических лейкозов, то стадии для лимфоцитарной и миелоцитарной лейкемии описываются по-разному. 

Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза:

  • Стадия 0. Отсутствие симптомов. Анализ крови показывает лимфоцитоз — увеличение числа лимфоцитов (норма — 1-4,5х10⁹).
  • Стадии I-II. Помимо лимфоцитоза, отмечается увеличение печени и/или селезенки.
  • Стадии III-IV. Помимо вышеописанных изменений, у больного увеличиваются лимфатические узлы, развивается анемия и/или тромбоцитопения.

 

Стадии хронического миелоцитарного лейкоза: 

  • Хроническая фаза. Это этап, при котором у больного почти нет симптомов. Возможна легкая симптоматика, например, недомогание или частые простуды. Продолжительность хронической фазы зависит от того, как скоро больной обратится за медицинской помощью и начнет лечение. Если нет адекватной терапии, то хронический миелоцитарный лейкоз крови всегда переходит в стадию акселерации.
  • Фаза акселерации. Данный этап характеризуется значительными сдвигами формулы крови. Увеличивается количество бластных клеток. Тромбоцитов или слишком мало (менее 100 тыс. в микролитре крови) или слишком много (более миллиона). Также увеличивается число лейкоцитов и заметно увеличение селезенки.
  • Бластный криз. Это терминальная стадия ХМЛ, которая по течению напоминает острый лейкоз. При бластном кризе резко увеличивается число бластов (их становится более 20% от всех клеток костного мозга). Стремительно нарастает симптоматика, которая угрожает жизни больного.

 

Точные причины лейкоза неизвестны. Ученые выделяют лишь факторы, способствующие развитию заболевания. Фото: NCI (Public Domain)

 

Классификация лейкозов 

По типу течения лейкозы делят на острые и хронические. Это условное деление, поскольку значение терминов «острый» и «хронический» в данном случае отличается от таковых при других заболеваниях. Острыми считаются лейкозы, которые происходят из незрелых клеток (или бластов). Если злокачественными становятся созревающие или зрелые клетки крови, то говорят о хроническом лейкозе.

Таким образом, острый лейкоз никогда не переходит в хронический, а при хронической лейкемии не бывает периодов обострения. При хроническом лейкозе может наступить бластный криз. Это последняя стадия заболевания, при котором в костном мозге активно размножаются бластные клетки. 

В отношении острых лейкозов применяют термин «бластный» (лимфобластный, миелобластный, монобластный и другие). Бласты — это быстро растущие незрелые клетки, которые со временем должны превратится в каку-либо здоровую клетку крови. Число бластов у здорового человека не превышает 1% от общего количества клеток костного мозга. При этом, если возникает необходимость в образовании большого количества кровяных клеток (например, лейкоцитов при инфекции), то число бластов может увеличиваться до 10%. 

Бласты при остром лейкозе другие. Они бесконтрольно размножаются в костном мозге, вытесняя другие клетки. Так нарушается весь процесс кроветворения. У больного быстро снижаются эритроциты (следовательно — и гемоглобин), тромбоциты и зрелые (здоровые) лейкоциты. 

Острые и хронические лейкозы также подразделяются на разные виды в зависимости от типа злокачественных клеток. Рассмотрим наиболее распространенные варианты таких лейкозов.

Острый лимфобластный лейкоз 

Это тип лейкоза, при котором происходит бесконтрольное размножение лимфобластов. Это клетки, которые должны дифференцироваться в Т- или В-лимфоциты.

Ic important@2x

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) считается самым распространенным злокачественным заболеванием среди детей и подростков³. Шанс заболеть ОЛЛ у ребенка до 15 лет составляет 1:2000. Мальчики болеют ОЛЛ чаще девочек⁴. Второй пик заболеваемости на ОЛЛ приходится на возраст 60+. Болезнь поражает не только костный мозг, но и селезенку, лимфатические узлы и тимус (вилочковую железу).

Считается, что злокачественный клон при В-клеточном ОЛЛ возникает еще при внутриутробном развитии. Наблюдения за близнецами показывают, что, скорее всего, патология вызвана мутацией гена MLL, из-за чего и происходит злокачественное перерождение кроветворной клетки.

 

Рисунок 2. Клетки крови в норме и при лейкозе. Изображение: Alan Hoofring / NCI (Public Domain)

 

Острый миелобластный лейкоз 

К острым миелобластным лейкозам (ОМЛ) относятся заболевания, при которых наблюдается злокачественный рост миелобластов. Это кроветворные клетки, которые должны превратиться в эритроциты, тромбоциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы или моноциты. В зависимости от типа миелобластов выделяют 8 разновидностей ОМЛ.

Причины миелобластных лейкозов пока неизвестны. Среди факторов риска отмечают действие химических веществ (например, бензола), радиации, а также генетические дефекты. В частности, риск развития ОМЛ увеличивается при синдроме Дауна и анемии Фанкони (анемия, вызванная дефектом генов, отвечающих за восстановление ДНК). 

ОМЛ относится к редким злокачественным заболеваниям. Чаще всего болезнь диагностируют у взрослых в возрастной группе 60+. Однако в Индии, Бразилии и некоторых странах Северной Африки ОМЛ преимущественно встречается среди 40-45-летних⁵. Причины такого явления неизвестны. Если говорить о лейкозе у взрослых, то в 90% случаев это ОМЛ⁶.

Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) также называют хроническим миелоцитарным или миелолейкозом. Это болезнь, при которой наблюдается бесконтрольное деление миелоидных клеток (тех клеток, которые происходят из миелобластов). Таким образом, ХМЛ бывает нейтрофильным, эозинофильным или базофильным. Также выделяют эритремию (избыточная продукция эритроцитов) и тромбоцитемию (чрезмерное количество тромбоцитов в крови). 

Точные причины хронических миелоидных лейкозов неизвестны. Сегодня рассматриваются версии наследственного происхождения заболевания. Как и другие виды лейкозов, ХМЛ чаще встречается у мужчин. В большинстве случаев болезнь диагностируют у лиц старше 65 лет. 

Одним из факторов риска ХМЛ рассматривается ионизирующее излучение. Об этом свидетельствуют наблюдения за жителями японских городов Хиросима и Нагасаки в послевоенное время. В течение 10 лет после ядерной бомбардировки среди жителей этих городов возрастало количество пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. Примечательно, что для хронического лимфоцитарного лейкоза связь с ионизирующим излучением не доказана.

Хронический лимфоцитарный лейкоз 

Это разновидность лейкоза, при котором костный мозг вырабатывает слишком много В-лимфоцитов. Ранее считалось, что при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) В-клетки просто накапливаются в крови и лимфоидных органах, но сами они не делятся. Однако исследования, проведенные в 2005 году, показали, что при ХЛЛ злокачественные В-клетки активно делятся⁷. Чем выше скорость деления этих клеток, тем агрессивнее протекает болезнь.

Среди онкогематологических заболеваний ХЛЛ считается одним из самых распространенных. По неизвестным пока причинам чаще эта болезнь затрагивает представителей европеоидной расы. В странах Азии ХЛЛ встречается редко. В отличие от острого лимфобластного лейкоза, ХЛЛ чаще всего проявляется в пожилом возрасте (старше 70 лет). Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще женщин.

Среди причин ХЛЛ прежде всего рассматриваются наследственные факторы. Показано, что болезнь чаще всего развивается у лиц, имеющих однонуклеотидные полиморфизмы в целом ряде генов.

Что такое однонуклеотидный полиморфизм? SNP (Single Nucleotide Polymorphism) — это отличие в последовательности ДНК всего в один нуклеотид. Наша ДНК, подобно бусам, состоит из отдельных бусинок (нуклеотидов). Всего существует 4 нуклеотида — аденин (А), гуанин (Г), цитозин (Ц) и тимин (Т). Разные гены отличаются между собой последовательностью этих букв. Об SNP говорят тогда, когда последовательность гена почти правильная, за исключением одной буквы (например, вместо А стоит Г). Отличия всего в один нуклеотид достаточно, чтобы конкретный ген стал продуцировать измененный белок, что и запускает патологический процесс. При этом нужно отметить, что далеко не всегда SNP приводят к болезням. 

Причины лейкоза 

Точные причины развития лейкозов неизвестны. Среди факторов, способствующих развитию болезни, выделяют: 

  • Мутации некоторых генов и наличие однонуклеотидных полиморфизмов.
  • Воздействие ионизирующего излучения.
  • Действие некоторых химических веществ, например, бензола, некоторых пестицидов и токсических веществ, содержащихся в табачном дыме.
  • Прием некоторых препаратов. В частности, риск развития лейкоза повышают антинеопластические препараты и иммунодепрессанты.
  • Вирусные инфекции. Вирус Эпштейна-Барр может вызвать злокачественное перерождение кроветворных клеток.
  • Некоторые генетические заболевания, на фоне которых повышается риск развития лейкозов. К таковым относятся синдром Дауна, анемия Фанкони, синдром Блума и другие.

 

Заключение

Подведем итоги:

  • Лейкозы — группа злокачественных заболеваний кроветворной системы.
  • Острые лейкозы берут свое начало из бластных (незрелых) кроветворных клеток. Хронические лейкозы — из созревающих или зрелых клеток крови.
  • При остром лейкозе симптомы нарастают быстро. Часто они напоминают таковые при гриппе.
  • Хронические лейкозы долгое время протекают бессимптомно, но затем переходят в следующую стадию, при которой симптомы становится выраженными.
  • Основной метод лечения лейкозов — химиотерапия. В некоторых случаях также проводят трансплантацию костного мозга.

Источники

  1. American Cancer Society (2 March 2014). "Survival rates for childhood leukemia". Archived from the original on 14 July 2014.
  2. World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 5.13. ISBN 978-9283204299. 
  3. H. Franklin Bunn, Jon C. Aster. Chapter 21: Acute Leukemias // Pathophysiology of Blood Disorders. — The McGraw-Hill Companies, Inc., 2011. — С. 244—259.
  4. Dores GM, Devesa SS, Curtis RE, Linet MS, Morton LM. Acute leukemia incidence and patient survival among children and adults in the United States, 2001-2007. Blood. 2012 Jan 5;119(1):34-43. doi: 10.1182/blood-2011-04-347872. Epub 2011 Nov 15. PMID: 22086414; PMCID: PMC3251235.
  5. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, Ma X, Zeidan AM. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. Blood Rev. 2019 Jul;36:70-87. doi: 10.1016/j.blre.2019.04.005. Epub 2019 Apr 29. PMID: 31101526.
  6. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2002 Jan-Feb;52(1):23-47. doi: 10.3322/canjclin.52.1.23. Erratum in: CA Cancer J Clin 2002 Mar-Apr;52(2):119. Erratum in: CA Cancer J Clin 2002 May-Jun;52(3):181-2. PMID: 11814064.
  7. Messmer B. T., Messmer D., Allen S. L., Kolitz J. E., Kudalkar P., Cesar D., Murphy E. J., Koduru P., Ferrarini M., Zupo S., Cutrona G., Damle R. N., Wasil T., Rai K. R., Hellerstein M. K., Chiorazzi N. In vivo measurements document the dynamic cellular kinetics of chronic lymphocytic leukemia B cells // J Clin Invest. — 2005. — Т. 115, 3. — С. 755—764.