Бронхиальная астма в период пандемии COVID-19

Заболеваемость бронхиальной астмой у детей продолжает оставаться актуальной проблемой мирового здравоохранения. Так, по данным ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), уровень заболеваемости бронхиальной астмой в возрастной группе 6 – 7 лет составил от 11,1% - 11,6%, в возрасте от 13-14 лет - 13,2% -13,7% [1]

По данным О.В.Зайцевой (2007), в Российской Федерации до 10% от детской популяции страдают бронхиальной астмой, в том числе и в тяжелых формах [2], а изучение заболеваемости в г.Москве и в г.Томске в соответствии с международным протоколом GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) в возрастной категории 15-18 лет позволило установить распространённость бронхиальной астмы в 19,9% и 7,2% случаев соответственно [3].

Этиологические факторы, способствующие развитию бронхиальной астмы в целом известны и широко описаны в литературе. Однако, в настоящее время, в связи с развитием эпидемии инфекции COVID-19, этиологическая роль вирусной агрессии в возникновении бронхиальной астмы становится более актуальной и значимой.

Литературные источники последнего времени публикуют эпидемиологические данные о взаимосвязи COVID-19 и бронхиальной астмы. Так, одни испанские исследователи показали,что бронхиальная астма была выявлена у 5,2% пациентов с диагностированной инфекцией COVID-19, другие выявили астму у 6,8% ковидных больных [4,5].

Arentz М. et al. показали уровень заболеваемости бронхиальной астмой и ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) у обследованных больных с COVID-19 в пределах 9,5% и 33,3% соответственно [6].

В выборке из 377 взрослых пациентов, страдающих COVID-19 и поступивших в больницы Калифорнии (США), бронхиальную астму имели 7,4% больных [7].

В отчете 8 больниц (Джорджия, США) также были обобщены медицинские данные по 305 взрослым пациентам с подтвержденным диагнозом инфекции COVID-19, которые были госпитализированы в течение марта 2020 года. Бронхиальная астма была выявлена у 10,5% от всех пациентов (13,5% у пациентов в возрасте 18-49 лет, 13,1% у лиц в возрасте 50-64 лет и 6,0% у лиц в возрасте ≥65 лет, без статистически значимых различий), а ХОБЛ - у 5,2% [8].

По данным Richardson S. et al. (2020), в большой выборке госпитализированных пациентов c COVID-19, которая включала 5700 пациентов, госпитализированных в районе города Нью-Йорка (Нью-Йорк, США), бронхиальная астма была выявлена в 9,0% случаев, а ХОБЛ у 5,4% больных [28]. Американские авторы - Paranjpe I., Russak A.J., et al.,(2020) показали, что в больницах Нью-Йорка заболеваемость бронхиальной астмой у 2199 госпитализированных пациентов с COVID-19 в среднем составила 8,2% [29], другие американские исследователи - Argenziano M.G., Bruce S.L. et al.(2020), выявили колебания заболеваемость в пределах статистической погрешности от 11,3% до 12,3% [9].

В проспективном исследовании ISARIC Prospective Observational (2020) с участием 166 больниц Великобритании, у 16 749 госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, бронхиальная астма диагностирована в 14,0% случаев [10].

В исследовании OpenSAFELY (2020) бронхиальная астма идентифицирована как значительный фактор летальности от COVID-19 в Великобритании, при этом распространённость ее у этой категории больных колебалась от 17,9% до 18,2% [11,12].

В отчете с Ближнего Востока (Саудовская Аравия), включавшем 150 госпитализированных взрослых пациентов (средний возраст 46,1 года) показано, что распространенность бронхиальной астмы у больных с COVID-19 составляет 2,7% , а по данным мексиканских исследователей, доля астмы среди ковидных пациентов составила в среднем 3,6% случаев [13,14].

В ранних сообщениях из Китая, Zhang J.J., Dong X. уt al.(2020), проводя детальное клиническое исследование госпитализированных пациентов с COVID-19 установили, что тяжелая эозинопения вместе с лимфопенией могут считаться потенциальным индикатором диагноза и прогностическим критерием к ухудшению состояния больного, включая летальный исход [15].

Хотя связь между количеством эозинофилов и COVID-19 является в целом до конца неопределенной, Morais-Almeida M. et al. (2020) считают, что необходимо обратить тщательное внимание на мониторинг количества эозинофилов среди пациентов с бронхиальной астмой, которые используют биологические методы лечения, приводящие к снижению количества эозинофилов в случаях инфицирования SARS-CoV-2 [16].

В работе международной команды исследователей – Simona H.U, Karaulov A.V., Bachmannc M.F (2020) показано, что эозинофилия, вызванная Th2-клетками, может быть серьезной проблемой при лечении COVID-19, поэтому индукцию Th2-клеток следует избегать, равно, как и избегать стимуляции цитокинов, индуцирующих Т-хелперный иммунитет 2-го типа [17].

Особую роль в патогенезе вирус-индуцированной бронхиальной астмы играют дисрегуляторные нарушения в системе иммунного ответа на вирусную агрессию, заключающиеся в первую очередь в определенном дефиците синтеза белков - интерферонов. Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в системе цитокиновых белков – интерферонов (ИФН). Этот белок обеспечивают как врожденную, локальную и неспецифическую, так и системную реакции организма на элиминацию вируса в эпителиальные клетки и последующую вирусную репликацию, его действие направлено на все известные типы вирусов [18].

Интересную работу опубликовал Жаков Я.И. с соавт. (2020) по оценке воспалительных фенотипов бронхиальной астмы у детей при проведении профилактического курса препарата рекомбинантного интерферона-α. Авторы обследовали 40 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, в анамнезе у которых частые обострения ОРВИ. Выявлен положительный эффект при эозинофильном и смешанном воспалительном фенотипе астмы – на 60-й день уровень эозинофилов в мокроте не был зафиксирован ни у одного из пациентов, воспалительный фенотип которых стал малогранулоцитарным (то есть была достигнута лабораторная ремиссия). Также авторы наблюдали снижение в 1,6 раза IgE в мокроте у детей, которое коррелировало с уменьшением эозинофилов, увеличение в 1,5 раза уровня IL-10, а 75% родителей высказали удовлетворение от применения препарата [19].

Этот же коллектив авторов в работе, вышедшей на год раньше показали, что у детей, получавших препарат рекомбинантного интерферона α-2в с антиоксидантами, отмечалось уменьшение выраженности аллергического воспаления на уровне слизистых оболочек, снижение числа детей с эозинофилией мокроты (≥ 3%), снижение уровня IgE в мокроте на 35% и повышение уровня IL-10 в 1,5 раза, что свидетельствует об уменьшении выраженности аллергического воспаления [20].

Выводы

1. В 85% случаев причиной развития бронхиальной астмы у детей являются ОРВИ, (а в условиях пандемии – инфекция COVID-19) преморбидный аллергический фон у детей способствует более частому и соответственно более продолжительному течению ОРВИ у детей, а перенесенные в раннем детском возрасте вирусно-респираторные инфекции увеличивают риск развития гиперсенсибилизации и как следствие – бронхиальной астмы. Способность индуцировать бронхообструктивный синдром и последующее развитие бронхиальной астмы присуща респираторно-синцитиальным вирусам, метапневмовирусам, коронавирусам ;
2. Уровень эозинофилов в периферической крови является маркером Th2-индуцированной реакции в легочной ткани. Эозинопения - прогностический критерий к ухудшению состояния больного, включая летальный исход. Эозинофилия, вызванная Th2-клетками - проблема при лечении COVID-19. Следует избегать индукции Th2-клеток и стимуляции цитокинов, индуцирующих Т-хелперный иммунитет 2-го типа.
3. Интерферон оказывает регулирующее влияние на активность Th2-клеток и фактор транскрипции GATA3: ИФН α/β блокирует Th2, ингибируют секретируемые ими цитокины. Участие интерферонов I типа в блокировании Th2-клеток может рассматриваться в качестве перспективного направления в разработке терапевтических подходов к лечению бронхиальной астмы. ИФН-α/β сокращают отклонение Th2 и экспрессию IgE, т.е. переключают в B-лимфоцитах продукцию IgЕ на увеличение синтеза IgА.
4. При вирусных инфекциях может наблюдаться транзиторная иммуносупрессия, истощение интерферонового пула и интерфероновый дефицит, депо интерферона в организме отсутствует. Имеется филогенетически-детерминированный механизм взлома вирусами системы интерфероновой защиты организма.
5. Дефицит ИФН, блокировка синтеза ИФН вирусами, регуляция ИФН активности Th2 – свидетельство необходимости поддержания высоких концентраций ИФН в плазме крови. Использование препаратов рекомбинантного ИФН-α при лечении и вакцинопрофилактике бронхиальной астмы имеет положительный клинический опыт и большие перспективы.

Список литературы: 

1. Pearce N., Aït-Khaled N., Beasley R., Mallol J., Keil U., Mitchell E. Worldwide trends
in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and
Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax [Internet]. 2007;62(9):758–66. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2117323&tool=pmcentrez&re ndertype=abstract

2. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей //РМЖ – 2007, №7, С.582.

3. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации Минздрава РФ, 2017.

4.Borobia A.M, Carcas A.J., Arnalich F., et al; for the COVID@HULP Working Group. A cohort of patients with COVID-19 in a major teaching hospital in Europe.// medRxiv. 2000. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.04.29.20080853.

5. Prieto-Alhambra D., Balló E., Coma E., et al. Hospitalization and 30-day fatality in 121,263 COVID-19 outpatient cases. // medRxiv, 2020. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.05.04.20090050.

6.Arentz M., Yim E., Klaff L., Lokhandwala S., Riedo F.X., Chong M., et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State.// JAMA. 2020 Mar;323(16):1612. Epub ahead of print.

7. Myers L.C., Parodi S.M., Escobar G.J., Liu V.X. Characteristics of hospitalized adults with COVID-19 in an integrated health care system in California.// JAMA. 2020 Apr;323(21):2195

8.Gold J.A., Wong K.K., Szablewski C.M., Patel P.R., Rossow J., da Silva J., et al. Characteristics and clinical outcomes of adult patients hospitalized with COVID-19: Georgia, March 2020. //MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 May;69(18):545–50.

9.Argenziano M.G., Bruce S.L., Slater C.L., Tiao J.R., Baldwin M.R., Hamilton G.R, et al. Characterization and clinical course of 1000 patients with COVID-19 in New York: retrospective case series. //medRxiv. 2020. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.04.20.20072116.

10.Docherty A.B., Harrison E.M., Green C.A., et al. Features of 16,749 hospitalised UK patients with COVID-19 using the ISARIC WHO clinical characterisation protocol. //medRxiv. 2020. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.04.23.20076042.

11.Williamson E., Walker A.J., Bhaskaran K., Bacon S., Bates C., Morton C.E.; The OpenSAFELY Collaborative. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. // medRxiv. 2020. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.05.06.20092999.

12.Кhawaja A.P., Warwick A.N., Hysi P.G., et al. Associations with covid-19 hospitalisation amongst 406,793 adults: the UK Biobank prospective cohort study // medRxiv. 2020. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.05.06.20092957.

13.Shabrawishi M., Al-Gethamy M.M, Naser A.Y. et al. Clinical, radiological and therapeutic characteristics of patients with COVID-19 in Saudi Arabia.// medRxiv. 2020. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.05.07.20094169.

14. Carrillo-Veja MF, Salinas-Escudero G., García-Peña C., Gutiérrez-Robledo .LM., Parra-Rodríguez L. Early estimation of the risk factors for hospitalisation and mortality by COVID-19 in México. medRxiv. 2020. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.05.11.20098145.

15. Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y., Yuan Y.D., Yang Y.B., Yan Y.Q., et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. //Allergy. 2020, doi: 10.1111/all.14238.

16. Morais-Almeida M., Aguiar R., Martin B., Ansotegui I.J., Ebisawa M., Arruda L.K., et al. COVID-19, asthma, and biologic therapies: what we need to know.// World Allergy Organ J. 2020 May;100126:100126.

17. Simona H.-U., Karaulov A.V., Bachmannc M.F. Strategies to Prevent SARS-CoV-2-Mediated Eosinophilic Disease in Association with COVID-19 Vaccination and Infection //Int.Arch.Allergy Immunol, 2020, DOI:10.1159/000509368

18. Kalyuzhin O. V.Acute respiratory viral infections: modern challenges, antiviral response, immunoprophylaxis and immunotherapy.// Moscow: MIA, 2014).

19.Жаков Я.И., Минина Е.Е., Медведева Л.В. Сравнительная оценка воспалительных фенотипов бронхиальной астмы у детей при проведении профилактического курса препарата рекомбинантного интерферона альфа-2b. Вопросы практической педиатрии. 2020; 15(1): 87–94. DOI: 10.20953/1817-7646-2020-1-87-94

20. Zhakov Ya. I., Minina E. E., Medvedeva L. V. Preventive efficacy of recombinant interferon Alfa-2b in children with bronchial asthma. Children's infections. 2019; 18(3):25-30 https://doi.org/10.22627/2072-8107-2019-18-3-25-30